五年前，中国药学家屠呦呦因在创新型抗疟疾药物领域做出的杰出贡献，荣获诺贝尔生理学或医学奖。她是历史上获得此殊荣的第一位中国人。
她开创性从中草药中分离出青蒿素并被应用于疟疾治疗药物，挽救了数百万生命，也将过去15年间疟疾死亡率降低一半。 6park.com
屠呦呦获诺贝尔生理学或医学奖 （图片源于时代周刊） 6park.com
参加“523”任务，开展抗疟药研发
20世纪60年代，在美越交战之际，由于两军作战的丛林深处蚊子众多，很多士兵因此感染上了疟疾，部队严重减员。为了解决这一难题，美国专门成立了疟疾委员会，最终筛选了21.4万种化合物，但仍然没有找到理想的抗疟药，而越南则向中国发出了援助申请。
当时，传统的抗疟药奎宁、氯喹等对越南流行抗氯喹恶性疟已不再有效，数以千万计的疟疾患者的治疗难题摆在眼前。1964年起，我国在军内展开了抗疟药的研究。 6park.com
科研人员在越南调研 6park.com
1967年，“523”办公室成立，国家组织全国七大省市、几十个单位共同攻关，利用现代科学技术方法筛选新化合物、挖掘中草药以寻找抗疟新药。
1969年1月，中药研究所接受抗疟药研究任务，屠呦呦担任药物筛选课题组组长。她从系统收集整理历代医籍、本草、民间方药入手，在收集2000余方药基础上，以中医研究院革委会业务组名义编写了640种药物为主的《疟疾单秘验方集》。 6park.com
各地区疟疾防治研究领导小组、办公室负责同志座谈会合影 6park.com


当时，屠呦呦的丈夫李廷钊被下放到“五七干校”，家里的两个孩子无人照看，为了更好地开展工作，她把自己4岁的大女儿送到托儿所全托班，小女儿送回宁波老家由老人照顾，以便于全身心入抗疟中草药的研发。
揭开青蒿提取物的秘密
青蒿在中国的应用已有2000多年的历史，始见于《神农本草经》。青蒿治疗疟疾始于公元340年间的东晋葛洪《肘后备急方》，之后宋《圣济总录》、元《丹溪心法》、明《普济方》等著作均有“青蒿汤”“青蒿丸”“青蒿散截疟”的记载。
明朝李时珍《本草纲目》除收录了前人的经验外，还载有治疗疟疾寒热的实践。清朝《温病条辨》《本草备要》以及民间药方，也有青蒿治疗疟疾的应用。 6park.com
植物黄花蒿 6park.com
1971 年，屠呦呦等人初步筛选一百多种中草药单、复方时，试验显示青蒿的水煎剂无效，95% 乙醇提取物的效价只有30%~40%。
东晋葛洪《肘后备急方》中关于治疗疟疾药方中有记载“青蒿一握，以水一升渍，绞取汁，尽服之”。复筛时，屠呦呦根据在本草和民间的“绞汁”服用说法中得到的启发，猜测有效成分可能在亲脂部分，于是改用乙醚提取，使动物效价显著提高，让青蒿的动物效价由30%~40% 提高到95% 以上。 6park.com
523科研人员下连队进行药物试用观察 6park.com
根据档案显示，在1971年7-12月间，7月26日筛选（序号16）青蒿抑制率12%，9月1日（序号114）青蒿醇抑制率40%，10月4日191号首次青蒿乙醚提取物出现99%的抑制率，第201，205，277，278，281，307，345，347等均为青蒿的样品，抑制率都为99%及以上。
后来进一步提取，小组去除其中无效又比较集中的酸性部分，得到有效的中性部分。1971 年12 月下旬，用乙醚提取物与中性部分分别进行了猴疟实验，结果与鼠疟相同。 6park.com
屠呦呦在做实验（图片来源知识就是力量） 6park.com
这个结果让屠呦呦小组无比兴奋，但后面还有很多挑战在等待着他们，药物对鼠疟、猴疟有效，对人体是否有效，又对人体是否产生毒副作用、药物的有效成分是什么……这一个个难题等待他们解决。
由于523任务制定的现场临床观察最佳季节马上要到了，时间有限，但药物的毒性试验结果还有存疑，为了让青蒿乙醚中性提取物尽快用于临床，中药所在重复毒性试验的同时，开展了人体试服。
屠呦呦与组里的郎林福、岳凤仙3人自告奋勇进行了人体试服，实验结果显示健康人体试服后，并未对青蒿乙醚中性提取物出现明显的毒副作用。
由此，他们开始逐步开展临床试验和观察。
1972年8月开始，屠呦呦亲自带着他们提取出来的青蒿乙醚中性提取物前往海南昌江地区进行临床验证，后又在北京302医院验证了部分病例。结果表明青蒿的乙醚提取中性部分对疟疾（包括恶性疟）治疗是有效的。
寻找到有效的救命单体成分
1972年，屠呦呦小组成员从该有效部分中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素Ⅱ，其他参与523任务的单位山东省中医药研究所、云南省药物研究所也分离出“黄花蒿素”和“黄蒿素”，后统一为青蒿素。
在523办公室的有效管理与协调下，经多个单位的共同协作证实青蒿素为一具有“高效、速效、低毒”优点的新结构类型抗疟药，对各型疟疾特别是抗药性疟疾有效但是用后其“复燃率”很高，而且只能口服。
复燃是指病人症状有效或已经痊愈，但尚未达到康复的标准之前，症状又发生恶化，或在治疗有效的6～9个月之内，病情又加重，称为复燃或症状复燃。
为解决青蒿素生物利用度低、复燃率高、以及溶解度小而难以制成注射剂液用于抢救严重病人的问题，全国“523办公室协调将青蒿素结构改造的任务下达给中国科学院上海药物研究所等单位。 6park.com
青蒿素注射液等药物 6park.com
1980年代初，在上海药物研究所、桂林制药厂、广州中医药大学等单位科研人员的努力下，青蒿素类单药蒿甲醚、青蒿琥酯相继问世。1985年屠呦呦等组织单位协作开始了另一个青蒿素类单药——双氢青蒿素及其片剂的开发研究工作，于1992年获新药证书（92卫药证字X-66、67号），并于当年被评为 “全国十大科技成就”。
为了进一步提高疗效，缩短疗程，延缓抗药性的产生，中国科学家在523项目成功开发青蒿素衍生物和新化学合成抗疟新药的基础上，相继发明了蒿甲醚本芴醇复方（Coartem），还有双氢青蒿素磷酸哌喹复方（Artekin），青蒿素磷酸萘酚喹复方（Arco）、复方哌喹片（CV8）青蒿素—哌喹片（Artequick）等。
青蒿素类抗疟药组成复方或联合用药（ACTs）已在全球疟疾流行地区广泛使用，据不完全统计，至今这些中国发明的药物已在世界范围内救治了二十多亿人，挽救了数百万人的生命。这些复方或联合用药绝大多数是以中国523项目中的中西药研究成果为基础的，ACTs疗法已被WHO确定为全球治疗疟疾必须使用的首选用药方法。利用青蒿素类药复方加服小剂量的伯喹治疗现症病人，以阻止疟疾传播的技术也被WHO所确认和推荐。 6park.com
青蒿琥酯等药物 6park.com
正是因为有了源于中国发明的ACTs药品，有效遏制了当今全球的疟疾病情，使疟疾患者不再因为死亡而恐惧。这些药物背后的科学家除了发现青蒿素的诺奖得主屠呦呦外，还有很多其他的科学家，比如青蒿琥酯发明人刘旭、本芴醇的发明人邓蓉仙和滕翕和等、CV8和Artekin的发明人李国桥等人。
2015年荣获诺奖时，屠呦呦说：“青蒿素是传统中医药送给世界人民的礼物。”的确，中医药是我国独特的宝库，其中还有很多宝贝等待挖掘和创新。
2019年6月17日，屠呦呦团队向全世界宣布，新一代青蒿素抗疟组合对抗药性疟原虫取得显著疗效。经过近三年多科研攻坚，他们在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面取得新成果，就“青蒿素抗药性”提出合理治疗应对方案。同时，利用青蒿素治疗“红斑狼疮”也取得了新进展。此前中国科学院上海药物研究所左建平课题组和李英课题组通过对天然产物青蒿素进行结构优化，发现了一种具有更强免疫抑制活性的新型青蒿素衍生物对系统性红斑狼疮的治疗也已经在进行临床试验中。
中国的“523任务”是特殊历史时期采取的一种创新工程项目，青蒿素的发现，青蒿素类药物的发明以及复方药物的开发和产业化，更是中国科学家们创新与协作的结果。
正如青蒿素的创制缘于从中医药宝库中汲取智慧和灵感，中医药以其具有原创优势的科技资源，可在更多的科技自主创新中发挥作用。
如今，中医药的推广和创新仍在路上。


文：黎润红，北京大学医学人文学院助理研究员