“生物探索”编者按
占领封面！1期4篇论文！这期《Cell》（《细胞》杂志，美国爱思维尔(Elsevier)出版公司旗下的细胞出版社(Cell Press)发行的关于生命科学领域中最新研究发现的杂志——观察者网注）中国科学家出了个“王炸”！北京时间2017年7月27日《Cell》杂志同期发表了4篇以中国的研究机构和高校为通讯单位的研究论文！《Cell》一期也就发表十篇研究文章，这种情况是前所未有、非常振奋人心的。
文章如下：
占领封面！1期4篇论文！这期《Cell》中国科学家出了个“天王炸”！
北京时间2017年7月27日《Cell》杂志同期发表了4篇以中国的研究机构和高校为通讯单位的研究论文！其中来自中科院上海药物所徐华强团队的论文还以封面论文的形式发表。另外三篇论文分别来自清华大学颜宁团队；浙江大学免疫所曹雪涛院士团队；上海交通大学医学院附属仁济医院房静远、陈萦晅、洪洁、陈豪燕与美国密西根大学邹伟平合作团队；同一天中科院生物物理所王艳丽和章新政的合作团队的文章在《Cell》网站在线发表。
1徐华强研究员团队破解GPCR信号转导的磷酸化密码
Identification of Phosphorylation Codes for Arrestin Recruitment by G Protein-Coupled Receptors

北京时间2017年7月27日晚，中国科学院上海药物研究所、国家“千人计划”特聘教授徐华强研究员团队的突破性成果“Identification of Phosphorylation Codes for ArrestinRecruitment by G Protein-Coupled Receptors”（鉴定GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密码）在《Cell》杂志上以封面论文形式发表。
磷酸化视紫红质和阻遏蛋白复合物的高分辨率三维结构
（蓝色所示为视紫红质的结构；黄色所示为阻遏蛋白的结构；灰色和红色球状结构为细胞膜磷脂；深蓝、蓝和红色小球所示为视紫红质的磷酸化氨基酸；图片来源：《Cell》）
生命的功能是信号传导密码来体现或来执行的，比如我们遗传的物质基础是DNA，它贮藏了我们生命的各种密码，其中最基本的一种是20种氨基酸编码。
同样地，G蛋白偶联受体（Gprotein-coupled receptor, GPCR）是人体内最大的蛋白质家族，由800多个成员组成，在细胞信号转导中发挥非常关键的作用。此外GPCR是目前最成功的药物靶标，迄今40%左右的上市药物是以GPCR为靶点。GPCR作为细胞信号转导的“信号兵”，是通过下游G蛋白和阻遏蛋白两条主要的信号通路转导跨膜信号。
当受到外界信号刺激，GPCR激活G蛋白调节第二信使产生，进而“开放”下游信号传导。GPCR信号通路需要“开”与“关”来调节，而“关”的信号就是由GPCR磷酸化密码来决定的。因此，鉴定与解释GPCR磷酸化密码乃是当今细胞信号传导领域最重要的一个科学问题。
为了“关闭”这一信号，GPCR激酶（GRK）将GPCR尾部磷酸化。GPCR尾部一旦被磷酸化随即激活阻遏蛋白并与之形成紧密结合为复合物，进而介导信号“关闭”。因此，阻遏蛋白与GPCR的结合是协调整合GPCR下游信号网络的关键，而GPCR的尾部磷酸化则是破解GPCR招募并结合阻遏蛋白难题的关键密码。
徐华强研究员领衔国际交叉团队经过联合攻关，利用世界上最强X射线激光，成功解析磷酸化视紫红质（Rhodopsin）与阻遏蛋白（Arrestin）复合物的晶体结构，攻克了细胞信号传导领域的重大科学难题。这项工作是徐华强合作团队继续他们发表在2015年《自然》（Nature）杂志里程碑式研究的又一重要突破。
据悉，徐华强领衔的交叉团队在2015年利用X射线自由电子激光技术，率先在《自然》杂志发表了视紫红质与阻遏蛋白复合物的晶体结构。该结构是继2011年人β2肾上腺素受体与Gs蛋白复合物晶体结构获得解析后首个GPCR与Arrestin复合物的完整复合体结构，为揭示两者间的相互作用奠定了结构学基础。
然而，GPCR与Arrestin的相互作用依赖于GPCR尾端氨基酸残基的磷酸化来介导，由于该结构不包含视紫红质尾部的高分辨率结构，因此GPCR通过其尾部磷酸化进而招募arrestin的分子机制仍然未知。
这篇文章不仅提供了视紫红质和阻遏蛋白复合物整体组装的结构信息，更重要的是破解了GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密码——GPCR通过其尾部氨基酸的磷酸化招募并与阻遏蛋白结合，同时发现该密码对整个GPCR蛋白组具有普遍性。
2颜宁研究组发表电鳗激活态电压门控钠离子通道结构
Structure of the Nav1.4-β1 complex from electric eel

清华大学生命学院、结构生物学高精尖创新中心颜宁研究组在《细胞》（《Cell》）期刊在线发表题为《来自电鳗的电压门控钠离子通道Nav1.4-β1复合物结构》（Structure of the Nav1.4-β1 complex fromelectric eel）的研究论文，首次报道了带有辅助性亚基的真核生物电压门控钠离子通道复合物可能处于激活态的冷冻电镜结构。该成果是电压门控离子通道（voltage-gated ion channel）的结构与机理研究领域的一个重要突破。
电压门控钠离子通道Nav1.4-β1复合物结构示意图
在该最新研究中，颜宁研究组首次报道了真核钠通道复合物Nav1.4-β1的冷冻电镜结构，整体分辨率达到4.0 Å，中心区域分辨率在3.5 Å左右，大部分区域氨基酸侧链清晰可见。该蛋白来自于电鳗（Electrophorus electricus），它具有一个特化的肌肉组织称为电板（electroplax），在受到刺激或捕猎时能够放出很强的电流；电流产生的基础即为钠通道的瞬时激活。因而该器官富集钠通道，其序列与人源九个亚型中的Nav1.4最为接近，因此命名为EeNav1.4。值得一提的是，电鳗中的钠通道正是历史上首个被纯化并被克隆的钠通道，已经具有半个世纪的研究历史，是钠通道功能和机理研究的重要模型，因此该蛋白一直以来也是结构生物学的研究热点。
在本研究中，研究组成员利用特异性的抗体从电鳗的电板组织中提纯出Nav1.4-β1复合物，通过对纯化条件和制样条件的不断摸索和优化，获得了性质稳定且均一的蛋白样品，并进一步制备出优质的冷冻电镜样品，最终利用冷冻电镜技术解析出其高分辨三维结构。与此前解析的钠通道NavPaS相比，该结构展示了三大新的结构特征：
1）该结构中带有辅助性亚基β1，首次揭示了辅助性亚基与α亚基的相互作用方式；
2）本论文提出了一个解释钠通道快速失活的新的变构阻滞机制；
3）该结构特征与预测的激活态基本吻合，极有可能揭示了首个处于开放状态的真核钠通道的结构。
3曹雪涛教授课题组深入发掘干扰素抗病毒效应的信号通路
Methyltransferase SETD2-Mediated Methylation of STAT1 Is Critical for Interferon Antiviral Activity

浙江大学感染与免疫研究中心曹雪涛院士团队最新发现，甲基转移酶SETD2能够显著增强干扰素的抗病毒效应，从而促进机体对各类病毒的抵抗能力。干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质，在防御病毒感染、调控免疫系统方面发挥关键作用。而甲基化转移酶则是通过调控组蛋白甲基化参与多种免疫应答过程与免疫性疾病的发生。
课题组以特异性敲除肝细胞中SETD2基因的乙肝小鼠为模型证实，SETD2能显著增强干扰素抑制HBV体内复制的效应。具体而言，SETD2直接调节STAT1的甲基化，加强STAT1的磷酸化以及其抗病毒的细胞反应。此外，SETD2还能选择性地激活一些干扰素刺激基因（ISG），从而直接促进这些具有抗病毒作用基因的转录活化和表达。
图片来源：《Cell》
这一研究揭示了SETD2直接催化信号蛋白STAT1甲基化修饰的新机制，深入发掘了干扰素抗病毒效应的信号通路，为抗HBV等病毒药物的开发提供了新的靶标。

4房静远教授等联合课题组发现肠道微生物抑制癌细胞死亡
Fusobacteriumnucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy

7月27日，来自上海交通大学医学院附属仁济医院消化科的房静远教授、陈萦晅副教授、洪洁和陈豪燕副研究员以及美国密西根大学邹伟平教授在《Cell》期刊上联合发表了一项研究。研究表明，一种细菌与结肠直肠癌的复发和预后不良有关。他们发现，肠道中的具核梭杆菌可以阻止化疗引起的癌细胞凋亡过程。
结肠直肠癌是全球发病率第三的常见癌症，也是导致癌症相关死亡的第二大原因。最常用于治疗结肠直肠癌的两种药物通过抑制癌细胞的酶活性或阻止肿瘤细胞生长发挥作用。但细菌能够使癌症对这些药物产生耐受性。
通常情况下，化疗会诱导肿瘤细胞凋亡，但有些癌细胞能通过激活一种名为自噬的细胞存活机制，避免化疗引起的细胞凋亡。自噬活跃使癌症对化疗产生耐受性。具核梭杆菌能够靶向作用于TLR4和MYD88天然免疫信号并抑制两种microRNAs的表达，这些microRNAs的丧失会激活自噬，从而使肿瘤细胞能够避免化疗诱导的细胞凋亡。测量和靶向具核梭杆菌及其相关途径将为临床管理提供有价值的见解，并可改善结肠直肠癌患者的预后。
图片来源：《Cell》
5王艳丽与章新政课题组解析RNA靶向“魔剪”CRISPR
The Molecular Architecture for RNA-Guided RNA Cleavage by Cas13a

图片来源：《Cell》
值得一提的是，同日，《Cell》杂志还在线发表了中科院生物物理所王艳丽研究员课题组与章新政研究员课题组合作完成的题为“The Molecular Architecture for RNA-Guided RNA Cleavage by Cas13a”的论文。
王艳丽研究员（右）与章新政研究员（左）（图片来源：中科院生物物理所官网）
Cas13a是2类VI-A型CRISPR-Cas系统中的RNA导向的RNA核糖核酸酶，能够降解入侵的RNA，在RNA技术中具有潜在的应用。为了理解Cas13a是如何被激活来切割RNA的，研究人员解析了Leptotrichia buccalis（Lbu）中Cas13a结合crRNA和其目标RNA的晶体结构，以及LbuCas13a-crRNA复合物的冷冻电镜结构。
研究发现，与目标RNA结合后，Cas13a蛋白和crRNA出现了显著的构象变化。Guide-target RNA duplex的形成触发了HEPN1域向HEPN2域移动，激活了Cas13a蛋白的HEPN催化部分（catalytic site）。随后，Cas13a以一种非特异性的方式进行目标RNA的切割。这些发现揭示了VI型CRISPR-Cas系统中的Cas13a是如何预防RNA噬菌体的，并为其作为一种RNA操纵工具的发展奠定了基础。
图片来源：《Cell》
Cas13a先前被称为C2c2。2016年6月，CIRSPR先驱张锋团队在Science杂志上发表了题为“C2c2 is a single-componentprogrammable RNA-guided RNA-targeting CRISPR effector”的论文，首次描述了这一RNA靶向的CRISPR酶。CRISPR-Cas13a/C2c2能够用于切割细菌细胞中特定的RNA序列。与DNA靶向的CRISPR酶不同（如Cas9和Cpf1），Cas13a在切割它的意向RNA目标后依然能够保持“活跃”，会继续爆发性式地切割其它非目标RNA。张锋实验室的科学家将这种现象称为“collateralcleavage”。
2016年9月，CRISPR“女神”Jennifer Doudna团队在Nature杂志了发表了题为“Two distinct RNase activitiesof CRISPR-C2c2 enable guide-RNA processing and RNA detection”的论文。他们提出，将Cas13a的“collateral cleavage”活性用于RNA检测。
今年4月，张锋研究组又在Science杂志发表了题为“Nucleic acid detection with CRISPR-Cas13a/C2c2”的论文。研究描述了Cas13a/C2c2如何“变身”高度灵敏的“探测器”：能够指示出目标RNA或DNA分子中单分子的存在。这一新工具被研究者们授予了SHERLOCK（神探夏洛克）的称号。他们认为，有一天，这一技术可能被用于应对病毒和细菌爆发，监测抗生素耐药性以及检测癌症。
6结语
《Cell》一期也就发表十篇研究文章，这种情况是前所未有、非常振奋人心的。探索君一直坚持统计中国科学家发表CNS文章的状况（详见探索网站的生物探索CNS季报），如今一个季度的名单是越来越长，16年施一公Science同期发表“背靠背”文章；清华与同济Nature同期聚焦生命起初的基因表达调控。到今年出现了Science以特刊的形式报道了酿酒酵母基因组的重新设计与建造，该特刊7篇研究长文中4篇来自中国。而CNS上并非特刊形式，同期入选4篇中国科学家的文章真正体现了中国的生命科学领域正在飞速向前。