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我国自主研发新型抗HER2单抗19H6-hu最新研究结果公布
送交者: 笑鸠[♂★★★声望勋衔13★★★♂] 于 2020-03-22 22:45 已读 1676 次  

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我国自主研发新型抗HER2单抗19H6-hu最新研究结果公布



2020年03月22日 17:25   来源:中新网上海   6park.com















  中新网上海新闻3月22日电   结合全新位点的HER2单克隆抗体19H6-hu或将开创全新的抗HER2抗体治疗时代! 6park.com

  乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤[1],其死亡率仍然位居女性肿瘤的第5位。人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%~25%,具有恶性程度高、病情进展迅速、易发生淋巴结转移等特点[2-4]。因此,针对这一靶点进行治疗的探索从未止步。 6park.com

  2020年伊始,三生国健自主研发的新型抗HER2人源化单克隆抗体19H6-hu(产品编号:612)抗癌效果和相关作用机制探索的研究论文发表于核心期刊《MolecularImmunology》,为HER2高表达肿瘤的治疗又带来了新的曙光。 6park.com

  肿瘤抗HER2治疗的成功与当前困境 6park.com

  自1998年9月首个抗HER2治疗药物——曲妥珠单抗被美国食品药品监督管理局(FDA)首次批准上市后,过去二十多年里,抗HER2治疗联合化疗药物的发展也已取得了临床成功,拉帕替尼、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-恩坦辛(T-DM1)和帕妥珠单抗等药物的出现逐步改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。然而,抗HER2治疗的耐药及药物相关不良反应等问题仍然常见,并给治疗带来了一定挑战,尤其是在晚期乳腺癌中,HER2阳性乳腺癌的诊治仍存在较大未被满足的临床需求。 6park.com

  HER受体家族由4个结构相近的受体酪氨酸激酶蛋白成员组成,分别称ErbB1(EGFR/HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4),是具有配体依赖性的跨膜糖蛋白家族,均属于I型酪氨酸激酶受体基因家族。当被激活时,HER蛋白发生自体或异体二聚化并激活信号通路级联反应,在细胞增殖和生存、肿瘤细胞转移方面发挥驱动作用。 6park.com

  研究介绍 6park.com

  该篇论文报道的19H6-hu(612)是首次发现的结合HER2胞外结构域III的治疗性单克隆抗体,而曲妥珠单抗和帕妥珠单抗分别结合HER2结构域IV和结构域II。研究显示,19H6-hu可能通过与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗全然不同的方式抑制HER2阳性肿瘤细胞生长。 6park.com

  首先,既往已有多项证据表明,曲妥珠单抗可促进Y1248的HER2自磷酸化,从而通过Csk同源激酶(CHK)与Y1248磷酸化的HER2结合,抑制HER2偶联的下游信号传导,这或许是HER2治疗发生耐药的关键机制之一。与单独使用曲妥珠单抗,或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的方案相比,19H6-Hu与曲妥珠单抗的组合显著降低了Y1248磷酸化信号,提示19H6-Hu可能抑制曲妥珠单抗诱导的Y1248自磷酸化。 6park.com

  第二,已知HER2与HER3的二聚化在HER2介导的PI3K/AKT信号传导中起着重要作用,其中HER3积极参与了AKT(S473)信号通路的磷酸化,和曲妥珠单抗耐药紧密相关。帕妥珠单抗与HER2的结合可以阻止HER2与HER3的二聚化,并被认为是其增强曲妥珠单抗抑制肿瘤生长的作用机理。 6park.com

  本研究发现,和帕妥珠单抗相比,19H6-hu可以更加有效地增强曲妥珠单抗对AKT信号传导通路的抑制作用。同时,由于19H6-Hu结合位点是在帕妥珠单抗结合的二聚化界面相对侧,19H6-Hu与HER2的结合不影响HER2-HER3二聚体的形成,因此,19H6-hu似乎采用了不同的机制来增强曲妥珠单抗抑制肿瘤生长的能力。 6park.com

  第三,与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗不同,19H6-hu可以抑制另一个重要的肿瘤细胞生长信号传导通路——ERK1/2的活化,并且这一抑制效果在和曲妥珠联合使用时得到显著的增强;而帕妥珠单抗和曲妥珠单抗单独或联合使用均对ERK1/2通路的活化没有抑制作用。 6park.com

  该研究通过对抗HER2单抗作用机制的详尽阐述,揭示了HER2细胞外域的功能多样性,为HER2靶向治疗制剂的设计提供了新思路。 6park.com

  划重点!研究结果深入解读 6park.com

  19H6-Hu是在经典的HER2受体上演变而生的首个拮抗HER2胞外结构域III,从作用机制到产品研发完全自主创新的治疗性大分子单克隆抗体。 6park.com

  既往研究表明,伊尼妥单抗(产品编号:302H;商品名:赛普汀)作为一个以HER2为靶点的人源化单克隆抗体靶向生物制剂,其分子结构及高纯度和高稳定性、较高的ADCC活性、低免疫原性和临床低风险性,使其表现出与参比制剂可比的生物学功能和临床治疗效果,即通过直接抑制乳腺癌细胞的生长和引起免疫系统对靶细胞的攻击达到治疗疗效。 6park.com

  而在此次发布的研究中,实验表明19H6-hu对HER2高表达肿瘤(胃癌和乳腺癌)的抑制机理与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗都有所不同。相比于曲妥珠单抗单药或联合帕妥珠单抗,使用19H6-hu联合曲妥珠单抗或伊尼妥单抗对HER2阳性癌细胞增殖的抑制作用更强。 6park.com

  在动物实验模型中,19H6-hu联合伊尼妥单抗和帕妥珠单抗显示出比临床标准治疗方案(曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗+化疗)更强的对HER2高表达移植瘤生长的抑制作用。实验中通过三个抗体的组合,肿瘤体积和治疗前相比缩小了50%。尽管该组合的作用机理还有待进一步研究,但这仍为新型组合疗法的设计和新型抗HER2抗体的开发提供了新的思路。 6park.com

  民族企业创新发展 6park.com

  如果说三生国健研发生产的伊尼妥单抗代表了抗体领域从模仿到升级优化,那么,此番发布的19H6-hu单抗及其作用机制研究则是中国公司引领肿瘤抗体行业,充分体现了从新的抗肿瘤作用机制到产品研发的完全自主创新。 6park.com

  专家寄语——马飞教授 6park.com

  中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心肿瘤内科副主任,国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员 6park.com

  此番19H6-hu作用机制研究文章的发表,让我们看到了抗HER2治疗的更多可能性。期待其早日进入临床,获得更多临床数据。同时,基于此次研究结果,相信19H6-hu在联合治疗方面更具前景,或将开创全新的抗HER2抗体治疗时代,解决更多未被满足临床需求,为广大患者带来更长生存获益。 6park.com

  专家寄语——陈策实教授 6park.com

  中国科学院昆明动物研究所研究员,杰青、科技部万人计划领军人才 6park.com

  我国在抗体药物的研发、创新方面一直比较落后,但是本项研究突破有望为HER2阳性肿瘤,尤其是临床治疗耐药的肿瘤提供新的治疗方案。希望本项研究尽快走向临床,医药企业与科研、临床工作人员就进一步开拓药物临床的多适应证,深入探索,为更多癌症患者带去治愈的希望。 6park.com

  参考文献 6park.com

  [1]Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics. 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(1):7-30. DOI: 10.3322/caac.21442. 6park.com

  [2]Ross J S, Slodkowska E A, Symmans W F, et al. The HER-2 receptor
and breast cancer: ten years of targeted anti-HER-2 therapy and
personalized medicine. Oncologist. 2009;14(4):320-368. DOI:
10.1634/theoncologist.2008-0230. 6park.com

  [3]Slamon D J, Clark G M, Wong S G, et al. Human breast cancer:
correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu
oncogene. Science. 1987;235(4785):177-82. DOI: 10.1126/science.3798106. 6park.com

  [4]Witton C J, Reeves J R, Going J J, et al. Expression of the
HER1-4 family of receptor tyrosine kinases in breast cancer. J Pathol.
2003;200(3):290-297. DOI: 10.1002/path.1370.(完)

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