最新发现！致命新冠肺炎细胞因子风暴或可受控于TA……2020-04-14 22:21:12　来源: 科技日报 作者: 张佳星 6park.com
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科技日报记者 张佳星
4月14日，《自然—通讯》在线发表了我国学者研究论文找到调控炎性因子风暴新方法，在新冠肺炎重症患者体内，经常观察到炎性因子风暴的发生，目前控制手段有限。华中科技大学同济医学院基础医学院和中国医学科学院基础医学研究所黄波教授课题组研究发现，免疫细胞的糖原代谢通路可控制细胞因子风暴的产生。


细胞因子风暴致命，当前控制手段受限
新冠肺炎的重症患者体内经常发生细胞因子风暴，这是由于面对严重感染，体内的免疫系统被过度激活，甚至失去控制，形成“风暴”，在消灭入侵新冠病毒的同时，却发生了对机体的“反噬”。
细胞因子是一类小分子蛋白，作用类似免疫细胞的“冲锋号”。
“临床发现在重症病人体内，炎症因子是非常高的，所以有研究认为可以用针对白介素6的单克隆抗体来干预。”在中国生物工程学会精准医学专业委员会组织的线上研讨会上，中日友好医院副院长曹彬教授介绍前线的医疗经验，他介绍，目前已有多项临床研究注册开启，但到目前为止还没有一项完成和发表，对相关结果还是拭目以待。
“但白介素6只是细胞因子风暴中的一部分，并不是患者体内含量最高的。”他表示，白介素1、趋化因子反而表达了更高一些，之所以目前的医学研究主攻白介素6，是因为对于其他细胞因子的受体的中和抗体研究不多，没有其他“趁手”的落脚点。
新冠肺炎细胞因子风暴可受控于“糖原”
早在SARS时期，研究人员就观察到SARS患者往往并不是死于病毒的感染，而是死于肺部组织所形成的细胞因子风暴，导致呼吸器官衰竭而亡，而巨噬细胞在介导细胞因子风暴过程中，发挥极其关键的作用，这在以往的脓毒败血症及CAR-T细胞治疗引发的细胞因子风暴中，均已被证实。
“我们想从巨噬细胞的内部寻找调控的‘钥匙’。”论文第一作者、华中科技大学同济医学院基础医学院免疫学系马婧薇副教授对科技日报解释，无论是白介素6，还是其他细胞炎性因子的产生，都是靠基因的转录、翻译，那么是什么在它产生前触动了基因表达的“开关”？这是基础研究要解决的问题。
“如果能够找到上游的信号，把它切断，就不能够产生白介素6和其他炎性因子了。”马婧薇进一步解释，过去一直以为糖原仅作为葡萄糖的储存分子，参与能量代谢。但是黄波研究团队先前的研究却发现，糖原代谢能够调节免疫细胞中的记忆性T细胞记忆形成和维持。
也就是说，糖原还有另一种代谢的“支路”，不再是提供能量，而是通过产生NADPH 和还原型谷胱甘肽来提供细胞抗氧化的有效途径。
基于已有的研究，课题组进一步研究糖原代谢如何控制免疫细胞中的巨噬细胞，看能不能控制巨噬细胞的炎性因子的产生。
该研究发现，炎性巨噬细胞（释放炎性因子的巨噬细胞）糖原代谢处于活跃状态，一方面利用糖原代谢维持巨噬细胞的存活，同时利用该代谢中间产物UDPG（尿苷二磷酸葡萄糖）作为核心信号分子调控巨噬细胞炎性激活。
跳出“中和”思维，治标也治本
“我们发现了一个很有意思的现象，如果UDPG的产生增加，炎性细胞因子的表达就增加，如果UDPG的产生减少，那么炎性细胞因子的表达就减少。”马婧薇说，这说明UDPG是其中关键的分子，它能够分泌到细胞外，和细胞膜上的受体结合来启动炎性信号的转入，启动细胞产生炎性细胞因子。


研究组为炎性巨噬细胞内部的细胞通路勾画了路线图：首先，巨噬细胞炎性激活时，对外源葡萄糖的摄取增加，并通过消耗ATP生成6-磷酸葡萄糖，而该6-磷酸葡萄糖可转向糖原的合成，合成的糖原经分解后又重新生成6-磷酸葡萄糖，而此时的6-磷酸葡萄糖则进入磷酸戊糖途径，产生还原型NADPH，维持高水平的还原性谷胱甘肽，及时清除细胞内的自由基，从而维持炎性巨噬细胞的存活。
更重要的是，在糖原合成时，1-磷酸葡萄糖经尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶（Ugp2）生成尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glucose，UDPG）。UDPG通过转移葡萄糖基团完成糖原的合成；同时，UDPG还通过高尔基体分泌至细胞外，并作为信号分子和巨噬细胞膜表面的嘌呤能受体P2Y14结合，打开控制巨噬细胞炎性表型的关键转录因子STAT1的调控通路，导致了巨噬细胞的炎性激活。
“通过3个层面的细胞实验证明，调控糖原代谢，可以控制炎性细胞因子的释放。”马婧薇说，“我们从患者身上分离到糖原代谢旺盛的炎性巨噬细胞，在体外加入相关的抑制剂，表明调控有效。”
与现有的直接干预细胞因子（如白介素6）的作用受体的手段相比，通过糖原代谢调控，直接调控了细胞因子的产生，对细胞因子风暴的“拦阻工作”做到了前面，更加治本。
“在临床应用方面，除了可以有效应对细胞因子风暴的产生，通过阻断糖原代谢控制它，还可以应用在肿瘤方面，‘唤醒’免疫细胞的杀伤功能，因为很多肿瘤中的巨噬细胞是‘静默’的，或许可以通过调节糖原代谢通路，增加UDPG，激活巨噬细胞去杀伤肿瘤。”论文通讯作者黄波教授如是说。
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