自然杂志报道说，经过几十年的挫折和失败的尝试，科学家们可能最终会开发出治疗方法来恢复糖尿病、狼疮和多发性硬化症等疾病的免疫“耐受性”。 6park.com
早在 2001 年，加拿大卡尔加里大学的免疫学家佩雷·桑塔玛利亚（Pere Santamaria）就在探索一种研究糖尿病的新方法。他和他的合作者在小鼠身上开发出一种方法，利用氧化铁纳米粒子来追踪与糖尿病有关的关键免疫细胞。
但随后桑塔玛利亚提出了一个大胆的想法。也许可以利用这些微粒作为一种疗法，瞄准并抑制甚至杀死导致这种疾病的细胞——破坏胰岛细胞（胰腺中产生胰岛素的）的细胞。
这似乎是个牵强的想法，但他决定试一试。他说："我做了一个又一个实验。"
二十多年后的今天，桑塔玛利亚的疗法即将在人体上进行试验。
这种疗法并非孤例。50 多年来，研究人员一直在努力驯服导致自身免疫性疾病（如 1 型糖尿病、红斑狼疮和多发性硬化症）的细胞。大多数已获批准的疗法，都是通过抑制整个免疫反应来治疗这些疾病的。
这通常能缓解症状，但却会使患者感染和罹患癌症的风险升高。
但几十年来，免疫学家一直希望恢复所谓的耐受性，免疫系统能够忽略属于体内的抗原，同时适当攻击那些不属于体内的抗原。在某些情况下，这意味着要给予那些被叛逆细胞所攻击的同样的抗原，，这种策略可以解除细胞的编程，抑制自身免疫反应。
其他研究人员正试图有选择性地消灭有问题的细胞，或引入经过改造的抑制性免疫细胞来攻击它们。一种依靠工程免疫细胞的方法，被用于治疗15名红斑狼疮或其他免疫性疾病患者，并取得了惊人的成功。其中一名参与者已经两年半没有出现症状。
约翰-霍普金斯大学的风湿病专家马克西米利安·科尼格说，如果更多的人体试验显示出积极的结果，这将改变人们的生活。他说："我们目前治疗这些疾病的方法非常糟糕。这些疗法并不总是奏效，即使奏效，改善也往往不大。"
科尼格说，谈论可以真正治愈疾病，就好像是在 "亵渎神明"，而现在随着一些结果的出现，治愈似乎成为可能。他问道："唯一的问题是，最佳方法是什么？"
自身系统
众所周知，免疫系统的作用是攻击病原体。但还有一项同样重要的工作：知道什么时候应该退后。如果免疫细胞将人体自身组织视为威胁，就会造成伤害。
参与有针对性攻击的免疫系统部分，由称为淋巴细胞的细胞组成，这些细胞分化形成 T 细胞和 B 细胞，前者通常能识别并攻击外来细胞或病变细胞，后者则能产生抗体并以其他方式支持免疫系统。
在发育初期，这些细胞会经历一个过程，以淘汰那些会针对人体自身组织的细胞。但伊利诺伊州芝加哥大学化学工程师杰弗里·哈贝尔说，这个被称为中枢耐受过程，是 "漏洞百出 "的，一些（有害）细胞会溜走。
人体有一个后备系统，即所谓的外周耐受机制。外周耐受可消除或停用不听话的细胞，或将其转化为所谓的调节性T细胞，通过阻止其他细胞的攻击来抑制免疫反应。
在自身免疫性疾病中，中枢耐受性和外周耐受性都会崩溃，原因尚不完全清楚，免疫系统会开始攻击人体自身细胞和组织上的抗原。在多发性硬化症中，人体会攻击绝缘神经的髓鞘。在乳糜泻中，麸质引发免疫系统攻击肠道内壁。
如果科学家们能够平息或消除功能失调的细胞，恢复对特定抗原的耐受性，他们就能在不妨碍免疫系统应对真正威胁的情况下治疗疾病。
早期的研究主要集中在给患者注射大量有问题的抗原，试图使识别抗原的免疫细胞衰竭或失活。许多研究小组都尝试过这种脱敏方式，并取得了不同程度的成功。
免疫学家、加利福尼亚州南旧金山索诺玛生物治疗公司（Sonoma Biotherapeutics）首席执行官兼联合创始人杰弗里·布鲁斯通说，抗原的引入方式必须恰到好处，以增强耐受性而非激活免疫力，"这就是抗原特异性疗法的整个领域。"
开关
选择正确的抗原很棘手。有些自身免疫性疾病只对一种抗原产生反应。但对于许多疾病，如多发性硬化症、糖尿病和类风湿性关节炎等来说，机体会通过一种叫做表位扩散的现象，对多种抗原产生免疫反应。
布鲁斯通说，研究人员可以尝试找出所有涉及的抗原。但这是一项艰巨的任务，尤其是因为所列抗原可能因人而异。另一种可能性是寻找一个总开关，打开后可以关闭自身免疫反应，同时保持免疫系统完好。
桑塔玛利亚认为他已经找到了这样一个机制。他的团队开发的纳米颗粒——称之为纳瓦西姆（navacims）——装饰着叫做主要组织相容性复合体分子的蛋白质，这些蛋白质像尖刺一样从颗粒表面突出出来。这些尖刺是要模仿免疫调节细胞上的尖刺，这些细胞被称为抗原呈递细胞，它们在全身清理抗原，然后将它们带到T细胞那里，告诉细胞是攻击还是忽略它们。
桑塔玛利亚将它们比喻为T细胞的诱饵。
发现如何利用纳米微粒追踪 T 细胞后，桑塔玛利亚开始研究如何利用纳米微粒进行治疗。他怀疑纳米粒子可能会导致细胞死亡或休眠。
当时，桑塔玛利亚正在研究 1 型糖尿病的小鼠模型，已知这种疾病会发生表位扩散。因此，他开发了一种鸡尾酒颗粒，携带八种不同的抗原片段或表位。作为对照，他使用了一种携带单一表位的纳米粒子，他推测这种粒子不会产生任何效果，因为T细胞在糖尿病中能识别数千个表位。
但令人惊讶的是，对照组和实验组的纳米粒子都能逆转糖尿病症状。桑塔玛利亚说："这完全没有道理。"
他花了数年时间才弄明白这是怎么回事，但现在他认为自己明白了。纳米粒子促使 T 细胞增殖并蜕变成调节性 T 细胞，然后到达炎症部位。在那里，它们会与抗原递呈细胞结合并使其失活，而抗原递呈细胞不仅携带这些细胞能识别的抗原，还携带数以千计对糖尿病非常重要的其他抗原。
这样，这些细胞就不能再激活助长疾病的免疫细胞。从某种意义上说，纳米粒子融合抗原就像一个总开关。桑塔玛利亚说："有时这听起来好得不像真的。"
也许确实如此。这种策略还没有在临床上进行过测试。桑塔玛利亚在南旧金山成立了一家名为 Parvus Therapeutics 的公司，将于今年开始首次人体试验，先从一种影响肝脏的自身免疫性疾病开始。
肝脏中的一把钥匙
肝脏是过滤从肠道携带外来抗原的所有血液的地方，也是细胞和组织死亡后留下的所有细胞碎片的目的地。因此，肝脏在建立免疫耐受方面发挥着重要作用。
伊利诺伊州芝加哥大学的哈贝尔和同事发现，细胞碎片带有一种特殊的糖标签，能将其引向肝脏。通过将这种糖标签添加到其他蛋白质上，他们意识到可以将任何想要的分子引导到肝脏，包括抗原，如在多发性硬化症中激活免疫系统的髓鞘蛋白。
在2023年发表的研究成果中，他们发现这种策略可以有效逆转小鼠类似多发性硬化症的症状。
哈贝尔说，这篇论文最令人兴奋的地方在于，这些动物的疾病已经到了晚期，这意味着免疫系统可能对多种抗原产生了反应。然而，只用一种抗原进行治疗就能逆转瘫痪。
位于马萨诸塞州剑桥市的一家名为Anokion的公司，正在研究一种类似的策略，这家公司已在多发性硬化症患者中进行了一期试验，以评估其安全性，目前正在招募参加二期试验的人员，并将开始评估其疗效。
公司首席执行官德博拉·杰拉蒂不愿透露抗原进入肝脏后，这种疗法究竟是如何起作用的。她说："我们还没有公开披露很多这方面的信息，我们相信，我们正在推动一种强大的T细胞调节成分。"
布鲁斯通决定采用一种不同的方法。他和他在索诺玛生物治疗公司的同事，从患者血液中提取T细胞，提取调节性细胞，并设计它们表达一种抗原，当再次注射时，这种抗原将引导调节性T细胞到达发病部位。
在那里，它们应该能安抚附近所有愤怒的 T 细胞，而不仅仅是那些能识别它们携带的特定抗原的 T 细胞。
索诺玛公司已经在临床试验中测试了调节性T细胞，但还没有测试那些表达特定抗原的细胞。公司计划在2024年初给类风湿关节炎患者注射第一剂。
布鲁斯通认为，这种方法比给人注射抗原的风险要小，因为抗原可能会进一步加剧自身免疫。而且调节性T细胞能产生组织修复因子，这可能有助于逆转疾病造成的一些损伤。
但细胞疗法也面临着挑战，包括高昂的成本和潜在的副作用。布鲁斯通说："这些都是活的药物。细胞一旦注入，就会开始在体内复制，如何确定其剂量？我们还有很多东西需要学习。"
聚光灯下的 B 细胞
在布鲁斯通和哈贝尔等研究人员努力促使免疫系统产生耐受性的同时，其他研究人员也在开发直接杀死导致疾病的免疫细胞的疗法。
德国的一个研究小组，正在尝试一种常用于治疗血癌的方法，即在T细胞上安装所谓的嵌合抗原受体（CAR）。临床医生从患者体内提取 T 细胞，并对其进行改造，使其表面表达这种特异的合成受体。
他们可以制造出与 CD-19 结合的 CAR，CD-19 是所有 B 细胞上都有的一种蛋白质。然后，临床医生将 CAR T 细胞注入体内，它们就会开始攻击 B 细胞。
到目前为止，研究人员共为15人试验了研究结果：8人患有红斑狼疮；4人患有系统性硬化症（影响结缔组织）；3人患有特发性炎症性肌炎（导致肌肉发炎和无力）。
患者的症状得到了显著改善。但最令人惊讶的是，即使在他们开始制造新的 B 细胞后，他们的病情也都得到了缓解。这就好像消灭了老的B 细胞，对免疫系统进行了一次重置。
加利福尼亚州斯坦福大学的神经免疫学家劳伦斯·斯坦曼说："这些结果令人震惊，令人匪夷所思，非常出色。"
这项研究的第一位参与者患有红斑狼疮，他在 12 月度过了 1000 天的难关，而且没有任何疾病迹象。约翰-霍普金斯大学的科尼格也认为研究结果 "令人难以置信"："大多数人都不会预料到研究的持久性"。
但他补充说："我认为，我们不能指望每位患者的疾病都会永远消失。有助于驱动红斑狼疮的 T 细胞仍然存在。"
CAR-T疗法的目标是杀死所有B细胞，因此将其视为恢复耐受性的方法可能有些牵强。但对于大多数自身免疫性疾病来说，只有一小部分B细胞才是麻烦制造者。
纽约哥伦比亚大学瓦杰洛斯内外科医学院的皮肤科医生艾米·佩恩希望找到一种只针对这些细胞的方法。她研究的是一种罕见的皮肤病，粘膜天疱疮。患有这种疾病的人，免疫系统会对皮肤中一种叫做去疱疹素 3 的蛋白质产生抗体，"细胞脱落后，整个粘膜（和）皮肤上就会出现水泡"。
丘疹性荨麻疹的标准疗法是一种单克隆抗体，通过破坏 B 细胞来发挥作用。B 细胞消失后，针对去疱疹素 3 的抗体也随之消失，患者的病情也随之缓解。佩恩说："我们目前的疗法实际上是一种钝器。"
佩恩意识到，通过调整 CAR-T 方法，她或许能开发出一种更有针对性的武器。这种疗法被称为 CAAR（嵌合自身抗体受体）T 细胞疗法。她说："它就像激光一样，靶向致病的自反应 B 细胞，而不伤害健康的 B 细胞。"
佩恩在宾夕法尼亚州费城成立了一家名为卡巴莱塔生物公司（Cabaletta Bio）的公司，目前正在对丘疹性荨麻疹患者，以及另一种导致肌肉无力的自身免疫性疾病--重症肌无力患者进行测试。
佩恩说，B细胞正在成为许多自身免疫性疾病的治疗目标。在一些最常见的疾病中，B 细胞扮演着复杂的角色。它们不仅能产生抗体，还能产生引发炎症的信号，并向T细胞提供抗原，帮助煽起使自身免疫性疾病持续燃烧的火焰。
佩恩说："在免疫学中，每个人都把注意力集中在T细胞上，因为它们是聪明的细胞，而B细胞就像可怜的表亲"，但 "也许B细胞真的就像钥匙"。
加利福尼亚州斯坦福大学的斯坦曼不敢过于乐观。他已经在针对免疫耐受的方法上投入了几十年的时间。他说："每当这些方法被应用于临床，包括我自己的一些努力，都未能获得药物批准。我想对冲我的赌注"。
桑塔玛利亚认为，过去的许多失败都源于对潜在机制的不甚了解。他说："我认为，它们之所以失败，是因为在我们真正知道自己在做什么之前，它们就已经进入了临床试验阶段。"
现在，他对纳瓦西姆的研究已经进行了 18 年，认为他的团队很有希望取得成功。
科尼格更倾向于使用消耗 B 细胞的方法。这也是他的团队正在研究的策略，因此他承认自己可能会有偏见，"美妙之处在于，我们最终会从数据中了解到什么是正确的方法"。