幽门螺杆菌是一种寄生在人体胃内的细菌，是世界上人群感染率最高的细菌之一。1982 年，两名澳大利亚医生巴里·马歇尔（Barry Marshall）和罗宾·沃伦（Robin Warren）首次在人体胃黏膜分离培养出幽门螺杆菌，并证明该菌是造成大多数消化性溃疡和慢性活动性胃炎的病因，因此获得2005年诺贝尔医学奖。感染幽门螺杆菌会导致慢性胃炎和消化性溃疡，也会显著增加胃癌风险，已被美国列入“致癌物清单”。据美国疾病控制与预防中心估计，世界上大约三分之二的人口感染了幽门螺杆菌，发展中国家感染率更高，但大多数感染者为携带者，无明显临床症状。 

图1 幽门螺杆菌电子显微镜图（图片来源：https://commons.wikimedia.org/wiki/File:EMpylori.jpg）
幽门螺杆菌主要在家庭内传播，但也可以通过被污染食物和水在社区内传播，特别是在卫生条件差的地区。由于幽门螺杆菌家庭内传播的特性，该菌与其宿主人类具有相似的种群结构和进化历史。
幽门螺杆菌种群结构和进化史
与人类宿主一样，幽门螺杆菌同样起源自非洲，并随着人类迁徙，在大约 6 万年前“走出非洲”。 “走出非洲”导致了幽门螺杆菌的“瓶颈效应”—— 种群“人口”规模急剧下降。此后几千年间，幽门螺杆菌从东非传播到亚洲和欧洲，然后从亚洲继续传播到大洋洲（随着波利尼西亚人在南太平洋的扩张）和美洲（西伯利亚迁移）。与此同时， 幽门螺杆菌也在非洲快速扩张，特别是在非洲班图人扩张期间。最近数百年间，随着欧洲殖民和奴隶贸易等事件，幽门螺杆菌进一步快速扩散。
更具体来看，欧洲和中东的幽门螺杆菌种群是非洲和亚洲菌株互相融合的结果（图2）。然而，在该地区幽门螺杆菌与其宿主人类呈现出截然不同的基因融合模式：近期人类非洲与欧洲种群的融合似乎仅限于南欧（西班牙、葡萄牙、希腊），且融合程度很低（仅为百分之几）；幽门螺杆菌非洲与欧洲、中东种群融合程度高得多，其中南欧地区幽门螺杆菌具有超过一半的非洲血统。这表明人类迁徙事件对人类自身DNA的影响远小于对幽门螺杆菌DNA。可能原因之一是幽门螺杆菌在传播过程中经常遇到“瓶颈”，从而放大了种群大小变迁对其基因组的影响。每次“瓶颈”，只有非常有限的菌株遗传信息会成功传递给下一代。因此，经历过“瓶颈”的菌株基因组构成取决于多少遗传信息成功经“瓶颈”传递给下一代。与幽门螺杆菌不同，人类不会经受类似的传播“瓶颈”，从而导致更好的种群融合，并降低了种群大小变迁的影响。
图2 不同地理区域幽门螺杆菌8个持家基因的“血统”构成图。不同颜色表示幽门螺杆菌不同种群的“血统”，蓝色：非洲亚群1，红色：非洲亚群2，黄色：东亚，黑色：欧洲亚群1，绿色：欧洲亚群2。（图片来源：Falush et al., 2003, Science.）幽门螺杆菌如何“走出非洲”
今年11月11日，中国科学院上海巴斯德研究所Daniel Falush团队及其国际合作者在Nature Communications发表了题为“Repeated out-off-Africa expansions of Helicobacter pylori driven by replacement of deleterious mutations”研究论文，揭示了欧亚地区幽门螺杆菌种群获得更多非洲种群血统的可能原因。该研究分析了大量非洲、欧洲和亚洲的幽门螺杆菌基因组序列，包括多个新测序得到的基因组序列，据此重建了欧洲和中东地区幽门螺杆菌的种群进化历史，包括遗传漂变、种群迁徙，以及与非洲、亚洲种群的基因融合模式。
该研究首先考察了欧洲和中东地区幽门螺杆菌种群大小进化历史。研究人员根据菌株的基因组构成和分离地理位置信息，将欧洲和中东菌株划分为四个种群：北欧、南欧、西南欧和中东种群，并根据不同种群血统成分，“绘制”得到菌株的血统构成图谱（图3）。该研究进一步证实了非洲血统自南向北逐渐降低的“斜面”（North-South cline），以及自西向东的“斜面”（ East-West cline，图3）。
研究人员定量衡量了每个融合种群的“遗传漂变”——等位基因频率在种群中的随机波动，发现四个融合种群的亚洲血统构成非常相似，提示“走出非洲”后欧亚大陆西部仅有一个单一的血统来源。种群间不同的遗传漂变模式还表明至少有三次，涉及不同非洲血统的种群融合事件。四个融合种群之间至少存在一次早期发生的融合事件，而后来的融合事件主要集中在南欧和中东。
图3 欧洲和中东幽门螺杆菌的血统构成图。圆圈表示五个祖先种群，柱状图表示菌株的血统构成，颜色表示不同主要种群血统的比例。菌株按照分离国家分类。（图片来源：Thorpe et al., 2022, Nature Communications）有害突变在幽门螺杆菌多次迁徙中发挥的作用
研究人员进一步探讨了有害突变在幽门螺杆菌从非洲到欧洲的多次迁徙中发挥的作用。通常来说，细菌存在地域性适应现象（当地种群适应性高于外来种群），因此，相比于非洲种群，欧洲当地幽门螺杆菌理应更适应于欧洲人群。然而，令人意外的是，幽门螺杆菌非洲种群多次、独立地传播到欧洲人群中。研究人员认为早期“走出非洲”过程中，瓶颈效应导致了有害突变累积，是导致这一现象的原因。瓶颈效应不同于自然选择，携带有害突变、适应性较低的菌株会传播下去，导致有害突变在种群中（如东亚群）逐渐累积，突变负荷（mutation load，有害突变的存在使得种群适应度下降）增加。由于欧洲种群的突变负荷高于非洲种群，因此，非洲种群血统得以多次独立地融合到欧洲种群中，从而降低有害突变数量和突变负荷。
为了验证该假设，研究人员检测了幽门螺杆菌不同种群的突变负荷和遗传多样性。研究发现，在遗传多样性接近的情况下，亚洲种群具有比非洲种群更高的突变负荷。融合种群中具有更高的遗传多样性，但其具有中等水平的突变负荷。除了种群融合假设，另一种可能性为：幽门螺杆菌欧洲种群可以选择血统源头，并倾向于排斥突变负荷更高的亚洲种群血统。研究人员通过计算机模拟进化分析，发现瓶颈效应会导致有害突变累积和突变负荷增加，而种群融合过程可以有效降低有害突变数量和突变负荷，进一步证实了上述假设。
综上所述，该研究表明欧洲和中东地区幽门螺杆菌的遗传构成是与非洲和亚洲菌株多次融合的结果。幽门螺杆菌至少三次独立的“走出非洲”，在此过程中，由于瓶颈效应导致有害突变累积和突变负荷增加。欧洲和中东菌株的非洲血统成分显著高于预期，这是由于菌株通过与突变负荷较低的非洲种群融合，降低有害突变数量和突变负荷，从而提升菌株适应能力。该研究还表明，尽管幽门螺杆菌以人类为媒介传播，但二者的传播和进化模式存在差异。人类“走出非洲”事件对细菌适应性和种群大小变迁具有非常重要的影响。
作者：ELISE TOURETTE
翻译：杨超
校审：DANIEL FALUSH
来源：中国科学院上海巴斯德研究所