合成生物学允许我们重新设计生命分子和系统，以此为基础的新兴学科“合成形态学”则有望颠覆现有生命形态法则，将活体组织改造成我们想要的模样，甚至创造出全新的生命体。形态从何而来？生物演化发展出哪些法则来控制形态？我们超越生物法则之后会发生什么？这类研究将改变我们对身体、自我、乃至生命本身等传统概念的理解。 6park.com
在这篇节选自《环球科学》6月新刊的文章中，菲利普·鲍尔将带着我们了解合成形态学是如何让科学家组装生命物质，从而创造出大自然中从未出现过的模样与形态的。


《环球科学》6 月新刊销售中

美国哈佛大学皮博迪博物馆（Peabody Museum）的藏品中，存放着一具异常古怪的木乃伊化生物残骸：它干瘪的头部、躯干和双臂像猴子，但自腰部以下是鱼的形态。美国波士顿博物馆的创始人摩西·金博尔（Moses Kimball）从一位船长的家人那里买下了这个怪异的混合体。1842年，金博尔把这一“生物”租借给了马戏团经纪人P.T.巴纳姆（P.T. Barnum），陈列在纽约市风靡一时的美国博物馆内。巴纳姆宣称这是一条发现自斐济的美人鱼。 6park.com
事实上，这是人造之物，由日本渔民和工匠用不同动物的部分身体拼凑而成，被作为奇货出售（还有一些美人鱼甚至是纸壳糊的）。神话中的美人鱼、半人马以及喀迈拉等杂交异兽印证了我们长久以来对生物形态可塑性的迷恋心态，我们相信自然生物可以突变或重构。从神话传说到虚构文学，从1896年H.G.韦尔斯（H. G. Wells）的著作《莫罗博士之岛》（The Island of Doctor Moreau）到2009年的电影《人兽杂交》（Splice），我们似乎沉迷于将鲜活生物的身体部位打乱并任意组合的想象。 6park.com
但是，胡乱拼凑并不会创造出可以存活的生物，身体可不是随意拼起来的。一个人类胚胎会发育成具有标准人体特征的生命，所有部位都可以协同运作。生物形态似乎拥有一种不可随意篡改的独特目标结构。 6park.com
一门名为合成形态学的新兴学科正在探索这些问题：生命体的自然形状和组成部分可以以什么方式来改变，以及改变到哪种程度。合成形态学的目标不是创造像斐济美人鱼这样的怪物，而是要理解更多关于自然形态发生的法则，然后通过生物工程技术改造活体组织，创造出有用的结构和器件，运用到医学、机器人以及更多的领域中。 6park.com
合成形态学或许是合成生物学的下一阶段，而后者早在重新组装细胞并将其应用于非自然任务上，取得了令人印象深刻的成就。例如，经过细胞编程的细菌能在污染物和其他化学品环境中发光。大部分合成生物学成果涉及基因工程，它能够引入赋予细胞新功能的基因网络，比如创造出可以构建非天然分子的酶。 6park.com
合成形态学则在下一阶段发挥作用：控制多种细胞组装成各种形态。这项技术可以利用多细胞生物的细胞（例如人类细胞），帮助科学家设计出全新的组织、器官、躯体甚至生物，开拓生命物质在形态与功能层面上蕴含的巨大多能性和可塑性。而唯一存在限制的地方可能是我们自己的想象力，美国麻省理工学院（MIT）的生物工程学家罗杰·D.卡姆（Roger D. Kamm）这样表示。例如，我们可以设计一种全新器官，能像胰腺分泌胰岛素那样分泌特定生物分子，从而治疗疾病。它可以包含能检测血液中疾病标志物的传感细胞，类似于早已应用于给药的控释埋置物，但这次是活的。又或者，我们能够创造出“超级器官”，例如能够看到位于可见光光谱外的紫外线的眼睛，卡姆解释说。 6park.com
我们甚至可以想象通过这种技术创造出全新的生命体：不是通过演化，而是人工设计出成形的活物。“通过研究自然界中的有机生命，我们也只不过探索了所有可能存在的生命形式中的一小部分，”美国塔夫茨大学的生物学家迈克尔·莱文（Michael Levin）说，“现在，我们有机会真正探索整个体系了。”合成形态学提出了挑战生物学现状的深刻问题：形态从何而来？生物演化发展出哪些法则来控制形态？我们超越生物法则之后会发生什么？这样的研究将颠覆我们对身体、自我和物种，甚至生命本身等传统概念的理解。


法国巴黎复杂系统研究所的计算生物学家勒内 · 杜尔 塞（René Doursat）确定了四类形态工程学过程。

细胞可塑性

所有胚胎都包含一团细胞，能够发育成任何身体组织类型，该特性被称作多能性。然而在人体内，这些细胞会在一系列转变分化成各种特异性角色的过程中，逐渐失去可塑性。长久以来科学家一直假设，胚胎细胞失去多能性后这种广泛分化的能力就永远消失了。但是，2006年，日本京都大学的生物学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）和同事证明情况并非如此。他们向已分化的成熟哺乳动物细胞注射了一组在胚胎干细胞（ESCs）中活跃的基因，成功将前者转换回干细胞样状态，在本质上逆向拨动了胚胎发育时钟。 6park.com
他们的实验证明，细胞命运、组织和身体属性远非我们认为的那么难以修改：生命物质是可塑的，可编程的。如今，科学家正在探索细胞重编程技术，希望将其应用于再生医学领域。一些研究人员希望通过重编程眼内细胞，对视网膜细胞形成支持，以此抵抗黄斑变性——致盲的常见起因。另一些研究人员则尝试让诱导多能干细胞（iPSCs）分化为神经元，修复神经网络中受损的连接，治愈帕金森病或脊髓损伤等神经退行性疾病。 6park.com
细胞重编程之后，还能获得形成新形态的能力。例如，皮肤细胞被重编程为iPSCs，并在培养皿内分化成神经元之后，可能不只是简单地生长成一个纠缠在一起的细胞团。在合适的生长介质中，它们可能会试图形成大脑，再现一些我们在发育的大脑中可以看到的结构，比如像皮层神经元那样整齐的层次，以及在成熟皮层中常见的特征性褶皱。 6park.com
这类重编程细胞并不太擅长制造出完整的器官，因为它们还缺少一些重要信息。在胚胎中，这些信息来自于周围的组织。目前，这种“类器官” 不会长得很大，因为它们缺乏血管网络，这就意味着位于中央的细胞最终将严重缺乏营养。为了解决这个问题，研究人员正想方设法“鼓励”一些细胞发育成血管。 6park.com
另一种可以用于证明多细胞结构中的细胞具有灵活性的案例来自嵌合体胚胎，它包含来自不止一种生物的细胞。不同物种无法杂交，从生物角度来说，像古希腊神话中喀迈拉这样的杂交兽是不可能存在的。要做出像斐济美人鱼这样的东西，唯一方法就是将没有生命的肢体简单粗暴地缝合起来。但是，在单细胞层面，物种壁垒并没有我们认为的那样显著。所有细胞“使用”的语言非常相似，在一个胚胎内，不同物种似乎能和谐相处。科学家已经创造出了若干种嵌合体动物，不同物种的细胞被糅杂在一起，例如山羊和绵羊的混合体——山绵羊，方法只是将一个物种的干细胞添加到另一个物种的胚胎中。 6park.com
演化距离隔得越远，嵌合体就越不稳定。如今，一些研究人员正在开展实验，试图研究来自人类干细胞（ESCs或iPSCs）的“人类”器官能否在猪和牛等家畜体内生长，从而创造出适用于移植的器官储存库。 6park.com
以上所有证据都证明，在细胞层面，生物形态并非牢不可破。如果这听上去令人惊讶，那可能是因为我们太执着于发育生物学的构造蓝图了。那样的蓝图需要对形体构型展开过度繁杂的精细设计，事实上这并不可能。例如，蓝图永远无法指出我们860亿个神经元中的每一个细胞应该如何连接。演化要完成的部分只是发展出一套关于细胞交流和行为的特定法则，当它在已知且可预测的子宫或卵中执行完毕后，就会毫无偏差地创造出一种特定的形态。


所有胚胎都包含一团细胞，能够发育成任何身体组织类型，该特性被称作多能性。

这也许是制造复杂生命最有效的方法：不是给每一个细胞编程，告诉它们前往特定的位置，按部就班地成长为特定的结构；而是向细胞提供相互作用的法则，让它们自行搞定剩下的工作。然而，一旦改变环境，同样的法则可能产生完全不同的结果。 6park.com
莱文和塔夫茨大学的道格拉斯·布莱基斯顿（Douglas Blackiston）团队在最近一项研究中给出了惊人的证据。他们将蛙类胚胎分成小块放入营养培养基中，任凭它们自由生长。几天后，细胞聚集成小小团块，行为表现开始像多细胞微生物。它们长出了细小突起的纤毛，同步挥动推动液体内的细胞团前进。研究人员将这种结构称作“爪蟾机器人”（Xenobots，取自原型物种非洲爪蟾的拉丁文名称Xenopus laevis），它们一经损坏就会重新塑形，这似乎也提示着某种形态学“目标”的存在。好像这些细胞内的遗传指令和它们支持的细胞互作法则一起作用，形成了一种完全不同的生物体，而非正常环境中应该发育成的爪蟾形态。 6park.com
“我们有机会在48小时内创造出从未存在过的生物。”莱文说。现在，他正设想制造出可重构且“永生不朽”的生物，“一旦它死亡，细胞会从躯体中爬出，单独存活，然后重新聚合成其他生物。”

形态工程学

类器官、嵌合体以及爪蟾机器人都表明，细胞能够制造出超越达尔文演化论范畴的稳定实体。通过设计，我们可以做出取舍并生成目标中的形态。英国剑桥大学的细胞生物学家玛尔塔·沙赫巴齐·阿隆索（Marta Shahbazi Alonso）表示：“我们肯定可以控制细胞生成非自然的形态。”然而，与弄清楚如何搭建乐高积木这种具有特定组装规则的模块相比，搞明白合成形态学所遵循的全部法则是一个更为艰巨的任务。 6park.com
对细胞来说，基本模块就是它们自己，而且会随着组装过程发生变化。“在简单的机械世界中，你可以遵循一套搭建规则将零件拼起来，构建更复杂的结构。”沙赫巴齐·阿隆索解释说。但她补充道：“而生物发育过程展现出的美和复杂性，是因为在组建结构的同时，结构模块自身的属性也会发生改变。在整个发育过程中，生物组织在不同尺度上的持续沟通贯穿始终。” 6park.com
假设你需要更换一条动脉并给它装一个简单的流量阀门——一个由细胞构成的血管状结构，结构上的某一点环绕着一圈可收缩的肌肉细胞。那么你可以使用合成支架制造出这两个形状，比如使用可生物降解的高分子聚合物，然后种上两种细胞，让它们分别定殖在相关部件上，这就是自上而下的方法。又或者你从一群干细胞开始，让它们在调整和诱导下以正确的方式分化，同时彼此协调移动，最终生成相同的结构，这是自下而上的方法，它更接近身体的自然构造过程。第一种方法可能更简单，通过喷墨式器件，细胞将会被递送到特定位置，但这可能难以保持成品结构的稳定性。假如不同类型的细胞想要融合或发育成其他组织怎么办？比较而言，自下而上的方法以干细胞能力为基础，可维持细胞自身状态，即便有损伤也能修复。 6park.com
卡姆表示，我们目前还没有稳定生成目标结构的方法，也无法预测这套系统运行后的产出，但这快要实现了。其中一个有效工具是光遗传学，它早就被用于 “打开”或“关闭”特定神经元，研究行为的神经学基础了。通过这种方法，科学家可以利用基因工程指导细胞制造光控蛋白开关，调控其电学状态。使用精确激光束激活群体中的特定细胞，就能给整个系统提供一套特定的发育轨迹信息。卡姆表示，还有可能利用机械手段选择性刺激细胞分化，例如在不同位置点戳刺细胞或者使用光镊拖动。此外，还可以通过热力学手段和生物电手段来调控细胞，例如改变特定位置的膜电位。

构建新生命

我们应该用上述工具创造什么呢？一个目标是创造与自然结构极为相似、但并非完全仿造的活的多细胞结构，比如一个简化的理想化组织或生命体，这将有助于我们阐明在更复杂的自然物种中生命活动会涉及哪些过程。有研究正在将人类干细胞组装成胚胎样结构（胚状体），这样就能让科学家在体观察胚胎生成的最初阶段。 6park.com
如果胚胎细胞生长在子宫之外，它们将不会接收到原本环境中用来引导发育的关键信号。因此，它们可能分化成更加特化的类型，最终成为皮肤、血液和神经等组织的一部分，但这样的情况会以相当随机、无结构化的方式进行。2014年，美国洛克菲勒大学的阿里·H.布里万卢（Ali H. Brivanlou）与同事证明，只要将人类胚胎干细胞限定在“有粘性的”微型圆片中，就足以向细胞群体传递进某种秩序。 6park.com
布里万卢和其他研究人员还在寻找让胚状体更接近真实胚胎的方法。剑桥大学的马格达莱娜·泽尔尼卡-格茨（Magdalena Zernicka-Goetz）和同事已经证明，如果将小鼠胚胎干细胞与其他类型的胚胎细胞混合起来，它们就会自组织成一种花生壳般的中空结构，类似于真实胚胎的中央羊膜腔。细胞似乎模糊地“知道”胚胎长什么样，它们不仅能据此完成自组织，还会开始分化成正确的特化组织。目前科学家还不清楚这些在体胚状体可能长成什么样，但泽尔尼卡-格茨和同事们已经创造出了能够发育的胚状体，它们可以一直生长到四肢和器官开始成形的阶段。如果将胚状体移植到子宫中，显然有悖于人类伦理，但移植入其他动物体内或许可行，谁知道接下来会发生什么？ 6park.com
这可不是反问句。我们不能想当然地认为人工合成的胚状体会以某种方式步入胚胎生长的正常轨道。它可能会沿着一条完全不同的道路前行。这也是为什么我们缺乏相关伦理共识的原因之一。我们是否应该让这些多细胞结构研究遵守与人类胚胎研究相同的规章制度？又或者，它们完全是另外一种事物，脱胎于人类细胞但走上了不同的发展路线？ 6park.com
本文节选自《环球科学》2023年6月刊中的《从零开始重塑生命》一文