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子宫肌瘤发病机制和治疗方法的研究现状
送交者: 医学先锋[★★追捕五毛★★] 于 2019-08-12 21:20 已读 519 次  

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子宫肌瘤是常见的良性肿瘤,女性生活质量的影响不容忽视。子宫肌瘤最常见的症状是阴道出血、贫血和腹痛,其病因包括遗传、激素或子宫本身的原因。虽然手术是子宫肌瘤根治性疗法,但目前患者更倾向于保留子宫,保留生育功能,减少不必要的手术治疗。 6park.com

子宫肌瘤的保守治疗方法有控制雌、孕激素分泌的作用。现在认可的治疗方式有孕激素、促性腺激素释放激素(GnRH )类似物、选择性孕激素受体调节剂。法国妇产科生殖医学博士 Nathalie 等对子宫肌瘤的生长、组织学、遗传学、发病危险因素及子宫肌瘤治疗等方面进行了系统性总结。该文章发表在爱思唯尔公司出版的《生育与不孕》杂志。 6park.com

子宫肌瘤是最常见的妇科肿瘤,在 30 岁以上女性中该病的发生率达 70%。尽管该肿瘤是发生在子宫肌层的良性肿瘤,但其发病率较高,严重影响女性生活质量。肌瘤是从一个子宫单一平滑肌细胞发展而来,因此被认为是单一克隆性疾病。子宫肌瘤的发病危险因素除了种族、遗传因素之外,还包括增加雌、孕激素暴露率,如月经初潮年龄较早、多囊卵巢综合征、肥胖、妊娠年龄较晚等。 6park.com

流行病学数据分析发现,雌激素和孕激素联合作用是刺激肌瘤生长的主要原因。此外,生长因子、细胞因子和趋化因子也参与了肌瘤的生长。一些动物实验和体外模型已经很明确地证实了这些结论。 6park.com

大多数子宫肌瘤(80%)是没有症状的,但一旦出现症状会严重影响女性健康。症状的严重程度主要取决于肌瘤所在的位置和大小,目前,肌瘤主要被分为浆膜下肌瘤和间质内肌瘤。但是 FIGO 将肌瘤分为八种类型:0-2 型为黏膜下肌瘤,3-5 型为间质内肌瘤,5-7 型为浆膜下肌瘤,第 8 型为外生型肌瘤。 6park.com

子宫肌瘤最主要的症状是月经的改变,最终导致贫血和生活质量的下降。其主要原因是肌瘤位于粘膜下或子宫内膜功能异常。尽管出血可能会对生活产生很大影响,但是因为低估出血的严重性或担心手术治疗,患者往往很少能遵守医嘱。因此,患者对药物治疗的选择显得特别重要。 6park.com

子宫内膜相关疾病(如子宫腺肌病)可增加 20% 的不规则阴道出血风险。因此,临床医生在治疗前应与其他相关疾病相鉴别,对患者进行个性化治疗。 6park.com

与子宫肌瘤大小相关的症状比较少,包括下腹痛、性交痛和泌尿系统疾病症状(如尿频、排尿困难)。当肌瘤较大时,有可能压迫尿路引起输尿管扩张,严重者甚至可致肾衰。除了粘膜下肌瘤对着床有影响以外,该肿瘤对生殖的影响较小。间质部肌瘤引起宫腔变形是否影响着床仍就存在争议。在南非,该地区女性粘膜下肌瘤发病率较高,且内膜损伤严重,但是 25-35 岁女性的妊娠率依然很高。 6park.com

到目前为止,唯一能根治子宫肌瘤的方法是子宫切除术。虽然手术治疗的选择已非常谨慎,子宫切除也明显减少,但是在英国每年仍然有 5.5 万例子宫切除,在美国每年有 60 万例。较多的手术治疗降低了患者的生活质量,同时也加重了财政开支。子宫内膜切除术或物理手段消融内膜,超声和射频作为辅助性手术,适用于不愿意接收开腹手术的患者,更年期女性也可以选择性使用。 6park.com

总的来说,目前患者趋向于保留子宫,由于子宫肌瘤对妊娠结局存在影响,药物治疗便成为了一线选择。贫血患者术前可以选择药物治疗,术后也可以接受药物治疗,达到促进愈合的目的。 6park.com

大多数药物治疗的目的是减少出血。雌激素调节因子有芳香酶抑制物、选择性雌激素受体调节因子(SERMs)等。孕激素也可以用于减少出血,但是效果不明显,可能诱导肌瘤生长。最后,促性腺激素释放激素类似物和选择性孕激素受体调节因子(SPRMs)可以用来减少肿瘤体积和出血(见表 1)。 6park.com

表 1 子宫肌瘤临床试验情况 6park.com

肌瘤生长 6park.com

尽管有很多因子与肌瘤的生长有关,但其具体的病理生理机制还没有完全清楚。 6park.com

组织学 6park.com

肌瘤主要发生于子宫肌层,肌细胞形成巢状或球状,外面有大量的基质包绕,使得肌瘤在手术时解剖结构清晰,很容易摘除,因此也有人将其称为平滑肌细胞与胞外基质 (ECM) 的混合体。平滑肌瘤还包括血管平滑肌瘤、血管内平滑肌瘤等。虽然平滑肌瘤为良性病变,恶变情况很少,但是也可能威胁患者生命。 6park.com

在选择保守性治疗或手术治疗前,鉴别诊断特别重要。鉴别诊断主要以影像学超声及 MRI 检查为基础,通过分析肿瘤血管形成情况来与其他疾病相鉴别。 6park.com

干细胞可能参与了肌瘤的生长。在动物模型中,特殊的干细胞亚群在肌瘤中已被鉴别出来。该细胞是肌瘤生长的必须因子,具有多功能性和启动性。单一的干细胞产生特定的平滑肌瘤,即单一克隆性。存在于子宫肌瘤中的干细胞主要表现为 X 染色体 MED12 基因的突变。可见,干细胞基因突变使得肌瘤生长,MED12 基因参与起始调节,控制着转录的开始。 6park.com

另外,虽然 ECM 在肌瘤生长中的作用很小,但是也不可忽视。肌瘤中的 ECM 结构和物理特性是异常的,子宫肌瘤的增大离不开细胞增殖和基质的聚集。因为在其他动物的肌瘤中不存在大量的 ECM,人与动物之间的肌瘤病理生理不同,体外细胞实验也证明了该结论。 6park.com

在旁分泌系统中,肿瘤生长受性类固醇激素调节。雌激素(E2)能够辅助孕激素(P)刺激肌瘤生长,同时 E2 和 P 与 ECM 混合物形成有关,如 I 型胶原和 II 型胶原。事实上,胶原纤维在月经周期的卵泡期是大量表达的,体外实验表明 P 受体拮抗剂能够下调胶原纤维系统的表达。 6park.com

遗传学 6park.com

除了个别罕见的肌瘤合并浸润性肾癌与 1 号染色体延胡索酸水合酶基因突变有关外,肌瘤与遗传有关的说法一直来自于推测。但是近期体细胞遗传学研究发现,50% 的平滑肌瘤与染色体异常有关。基因突变已经在 26 条染色体 12 条中有发现,9 个主要的候选基因已被确定: MED12,HMGA2,HMGA1,FH,BHD,TSC2,PCOLCE,ORC5L 和 LHFPL3。 6park.com

另外,特定 DNA 片段修饰的表观遗传机制也参与了肌瘤发生。与肌瘤周围组织的 DNA 甲基化相比,异常 DNA 甲基化参与了基因转移调控。大多数甲基化发生在基因启动子区域,包括很多的肿瘤抑制因子,如孕激素受体靶基因 KLF11。甲基化结果使得抑制的肌瘤基因沉默,最终肌瘤不断生长。其他的还有调节基因转录的组蛋白甲基化和基因转录有关的微小 RNA。 6park.com

目前,有关 30 例患者全基因组测序的研究为基因突变在肌瘤发病中的作用提供了充足的证据。肌瘤中同样的变异可以在不同的肌瘤中被发现,这表明肌瘤来自同一起源的细胞。单基因突变在 MED12 和 FH 基因中已被发现。7 号染色体 q 区基因突变比较常见,特别是 COL4A5-COL4A6 区域。另外,在 12 号染色体 HMGA2 区域和 14 号染色体 RAD51B 区域突变也比较常见。 6park.com

肌瘤中也存在复杂的基因重组,如共用相同的染色体片段,基因组的多个区域单基因丢失和重组,这些基因也包括癌基因,有时将导致细胞死亡和凋亡。在肌瘤中,染色体片段有关的事件也有可能导致良性肌瘤恶变。没有研究发现 TP53 基因的突变,这可能是因为其突变几率少导致的。复杂的基因重组可能导致染色体裂解和随机组合,最终可能导致肿瘤生长。 6park.com

危险因素 6park.com

目前,以种族为背景的流行病学研究得出两种结论。在非洲,生育年龄早期的女性就可能患子宫肌瘤疾病,并且肌瘤通常多发且较大,复发率较高,绝经后肌瘤也不消退。其他的危险因素包括患病年龄、初潮年龄早、肥胖和多囊卵巢综合征。 6park.com

肿瘤分子生物学研究表明,非洲患病妇女中 E2 的代谢有改变。儿茶酚 -O- 甲基转移酶(COMT)基因多态性可导致酶活性降低,其传导产物 E2 参与芳香化酶活性调节和雌激素信号传导,异常调节可使子宫肌瘤不断增大,但是这种多态性并没有改变肌瘤的患病率。 6park.com

在欧洲女性中,子宫肌瘤大多数发生在 40 岁左右,表明性激素暴露是重要的危险因素。绝经后子宫肌瘤萎缩表明单独的组织老化不是肌瘤消失的唯一原因。现在认为肥胖也是主要的危险因素,可能与脂肪组织分泌的脂联素有关,内分泌干扰物也可能发挥了作用。另外,接触邻苯二甲酸酯,暴露于己烯雌酚,子宫内膜异位症等也参与了子宫肌瘤的发生和发展过程。不同患者的子宫肌瘤的数量、大小完全不同。 6park.com

性激素的作用 6park.com

体外实验及小鼠、豚鼠动物模型研究发现,外源性 E2 通过对应受体 ERα促进肌瘤生长。除了 ERα外,ERβ也有一定作用,但是两受体之间的具体差别还不清楚。芳香化酶和 GnRH 类似物在减少肌瘤生长中也有重要作用。在使用芳香化酶和 GnRH 类似物的患者体内仍然可以检测到较高水平的 E2。这些数据表明 E2 在促进子宫肌瘤生长中起到重要作用。 6park.com

孕激素在肌瘤中的作用还存在争议,实验证明孕激素既可以促进细胞增殖也可以抑制细胞增殖。小鼠模型证明,孕激素抑制雌激素诱导的相关肿瘤。在 Eker 大鼠模型中,孕激素不能够促进肌瘤生长,但是雌激素有促生长发育的作用。大多数情况下,孕激素起着重要作用,黄体期增殖标志物在肌瘤和雌孕激素替代治疗女性的体内都是过表达的,而且肌瘤生长与孕激素剂量有关。 6park.com

GnRH 类似物治疗可以缩小肌瘤体积,但是联合孕激素治疗效果反而变差,雌孕激素联合治疗则没有出现这种情况。有研究发现,有效的 GnRH 类似物治疗可以通过四种不同的选择性雌激素受体(SERMs)使瘤体缩小。 6park.com

孕激素通过核受体和非核受体信号系统传导生物学信息,核受体有 PRA 和 PRB 两种异构体。两异构体在肌瘤和瘤旁组织中的比例均是恒定的,在子宫内膜异位症或者乳腺癌中两者的比例是有差别的。线粒体中核受体 PR 的 DNA 结合区域(PR-M)已经被克隆出来,研究发现线粒体活动或细胞呼吸可以促进肌瘤中 PR-M 的表达。 6park.com

全基因组孕激素受体结合试验已经证实孕激素受体配体之间存在复杂的生物学活性。配体受体之间的相互作用诱导孕激素受体与多个基因位点结合促进基因转录。更多的关于该复杂事件的实验及治疗效果还需进一步研究。异种移植小鼠模型发现,肌瘤及其周围微环境中均能检测到孕激素和雌激素,两者同时使得细胞增殖和 ECM 聚集,这种协同作用可以被米非司酮阻断。总之,雌激素、孕激素及其特异性受体 ERα、PRA 和 PRB 均与子宫肌瘤生长有关。 6park.com

子宫肌瘤的治疗 6park.com

迄今为止,根治性治疗仍旧是手术。目前治疗方法不断增多,如宫腔镜、腹腔镜子宫肌瘤剔除、肌瘤栓塞、超声引导的射频消融等。因为有的患者不想过早绝经,拒绝子宫切除,更主要的是部分患者有生育要求。因此,治疗方法的增多给肌瘤患者提供了更多的选择余地。 6park.com

药物治疗一开始的主要目的是减少出血,缓解贫血症状,减少手术率提高生活质量。另外,药物治疗缩小子宫肌瘤体积的同时也使手术更容易操作。需要注意的是,有生育需求的患者必须重视诱导排卵和相关禁忌。 6park.com

孕激素类 6park.com

口服或肌肉注射孕激素可以用于治疗肌瘤引起的异常子宫出血(表 1),但是文献报道其疗效不明显,且减小肌瘤的效果还不确切。这可能与孕激素多重功能有关,如促进子宫内膜萎缩,促进性激素分泌。宫内节育器(IUD)释放孕酮也是一种治疗方法,IUD 左炔诺孕酮释放法可以减少出血和改善贫血,减少子宫切除率,提高病人满意度,但是其不能减小肌瘤体积。粘膜下肌瘤会引起放环困难,即使成功,患者需要换环的次数也相对增多。 6park.com

选择性雌激素受体调节因子 6park.com

SERMs 是非类固醇雌激素受体的配体,组织中存在激动剂和抑制剂两种功效。该类药物有雷洛昔芬,其抗雌激素作用能够减少子宫肌瘤中瘤细胞增殖,而对子宫内膜没有影响。雷洛昔芬在绝经前患者的三组随机对照试验中的结果(表 1)显示,两组有效,另一组无效。这可能是因为绝经前患者 E2 分泌增加。因此,雷洛昔芬的临床治疗效果有限。而另一种药物他莫昔芬对内膜有影响,因此不适合用于肌瘤的治疗。 6park.com

芳香化酶抑制物 6park.com

芳香化酶抑制剂是一种细胞色素酶 P450,主要功能是使雄激素转化为雌激素。芳香化酶抑制剂是甾体激素或非甾体激素复合物,与甾体激素分子的结合位点及亚单位结合达到作用的目的。在绝经前患者中,芳香化酶抑制剂可使血浆 E2 水平升高,但其在子宫肌瘤中的作用则相反,可使肌瘤中的 E2 减少,达到抑制肌瘤生长的目的。 6park.com

临床试验芳香化酶抑制剂(来曲唑)与 GnRH 类似物(曲普瑞林)相比较显示,来曲唑能减少肌瘤体积约 46%,曲普瑞林为 32%。没有充分的数据证明,芳香化酶抑制剂能有效减少出血,也没有足够的数据能证明其确切疗效。因此,该药物没有被广泛用于肌瘤的治疗。 6park.com

GnRH 类似物 6park.com

GnRH 类似物是人工合成接近于天然 GnRH 的肽类化合物。GnRH 抑制剂可以直接封闭其受体减少 LH 和 FSH 分泌,使得 E2 和 P 达到绝经前水平。因为 GnRH 类似物可以减少旁分泌促有丝分裂、血管内皮生长因子、纤维生长因子、胎盘生长因子诱导闭经,所以可以用于治疗子宫肌瘤。体外实验证实 GnRH 拮抗剂能够抑制细胞增殖介导凋亡。子宫肌瘤手术标本已经证实了介导凋亡的途径,如下调 PI3 激酶蛋白激酶 B 通路。 6park.com

临床随机试验证实 GnRH 类似物能够减少出血,改善贫血,减小肌瘤体积约 50%,有利于手术治疗。不论是单独使用还是联合治疗均应该注意潮热、骨密度降低等。联合疗法包括孕激素类、雌孕激素联合和雷洛昔芬。孕激素类疗法可能降低 GnRH 类似物的疗效,相应的,雷洛昔芬能够有效减少肌瘤体积但是不能够降低潮热症状。 6park.com

选择性孕激素受体调节因子 6park.com

SPRMs 是孕激素受体结合物,根据分子结构的不同分为激动作用、拮抗作用或者两者同时存在。体外实验发现,SPRMs 醋酸乌利司他(UPA)、特拉司酮醋酸酯(telapristone acetate)和 Asoprisnil 可以降低肌瘤细胞增殖和介导凋亡而对正常肌细胞无作用。 6park.com

临床实验表明,这些药物能够减小约 17%-57% 的肌瘤体积,同时也相应减小了 9%-53% 的子宫体积。与安慰剂组相比,药效可持续到停药治疗后六个月。SPRMs 也可以减少出血,而且比 GnRH 类似物作用速度更快,且不能减少血清中的 E2 水平,因而没有出现潮热等围绝经期症状。 6park.com

子宫内膜变化 6park.com

很多病理学家将药物应用后的子宫内膜变化称为“孕激素受体调节相关子宫内膜变化”(PAECs),但是该变化的具体内容还需要更多的研究。因为在使用 SPRMs 治疗后,10% 的患者有这种改变,但没有使用 SPRMs 治疗的患者也存在这种改变。 6park.com

其他治疗方法 6park.com

目前,一些治疗子宫肌瘤的很多方法还处在基础实验或临床 II 期实验中,而保守治疗还需更多的研究。如植物提取物表没食子酸酯可抑制子宫肌瘤细胞增殖,维生素 D 过低可增加患肌瘤的风险。其他生长因子拮抗剂(如酪氨酸激酶抑制剂 AG1478、 TKS050)能够抑制表皮生长因子、SB525334 信号转导抑制肌细胞增殖等。 6park.com

总结 6park.com

对于要求采用长期不连续保守治疗的患者,SPRMs 是最好的治疗选择。保守治疗除了为有生育要求的患者提供选择性治疗方法外,无生育要求患者也可以通过维持治疗至绝经,使肌瘤自然萎缩。根据全球开展的手术治疗经验,手术治疗方式也将更加完善。以上这些新的治疗方法对子宫肌瘤治疗都是安全有效的,提高了患者的生活质量。
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