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慢性淋巴细胞白血病治疗观点的改变
送交者: 我是一只小宝宝[布衣] 于 2019-08-13 20:40 已读 1102 次  

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在过去的几十年,慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗是以化疗为基础,最近偏向于化学免疫疗法,由于以 B 细胞受体信号通路为靶点的化合物发展,我们正目睹着一个新时代的到来。在本期杂志上,1 项早期临床 II 期试验之后,Bryd 等人公布了第一个对比依鲁替尼和奥法木单抗疗效实验的结果。 6park.com

依鲁替尼是 Broton’s 酪氨酸激酶抑制剂,奥法木单抗是抗 CD20 抗体,把两者分别单独应用治疗复发或难治慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤。结果表明,与奥法木单抗相比,依鲁替尼更明显地改善了无进展生存期和总生存期。在携带不良基因(17p 缺失)患者中也观察到相似的结果。总的来说,治疗相关的毒副作用能根据既往研究结果预测到,并能给予相应处理。 6park.com

以上结果,再加上 idelalisib-PI3Kδ(磷脂酰肌醇 3 - 激酶δ)抑制剂的研究结果,使 CLL 患者治疗有了新的可能。在复发或难治 CLL 患者中,单独应用其他药物都没有类似疗效。而且 B 细胞受体拮抗剂的口服制剂明显有附加价值。 6park.com

依鲁替尼总体反应率高,43% 的患者有部分缓解,另有 20% 患者部分缓解伴淋巴细胞增多。正如已经观察到的,B 细胞受体途径靶向药物能很好地控制白血病克隆—即使是在节点水平—但是总体缓解率仍比较低。这一发现意味着,如果只采用单剂方案,患者可能需要无限期治疗下去。 6park.com

对携带不良预后标记(如 17p- 或 p53 突变)患者来说,仅仅控制病情是否足够?这个问题十分重要,因为在复发或难治疾病中,25%-30% 的患者有 P53 异常。而且实际上这个比例或许更高,因为微小的 p53 突变亚克隆跟不良预后有关。 6park.com

在 Byrd 等人的研究中,32.5% 的患者 17p 缺失。在中位数为 9.4 个月的随访期中,这些患者的反应似乎跟跟没有 17p- 的群体一样。但在随访期更长的前期试验中,有 17p- 的患者的无进展生存期和总生存期更低。鉴于这些患者预后极差,这些新型靶向药物对 CLL 患者群体的长期疗效仍有待阐明。 6park.com

目前,如果条件可以,会向这些患者提供旨在根除疾病的治疗方法,包括异基因造血干细胞移植。随着时间推移,控制病情或许不再是最有效的措施。目前正在进行免疫和化学相结合的研究对确定其是否能改善反应力度很重要。 6park.com

对大多数没有不良预后标记的 CLL 患者来说,能控制病情的口服药物治疗或许是很有价值的方案。这或许更重要,因为大多数 CLL 患者都超过 70 岁,有多个共存的医疗条件,而且不具备应用化学免疫疗法资格。在这方面,一项 1b-2 近期试验显示,依鲁替尼作为老年 CLL 患者的初始治疗有效。 6park.com

尽管依鲁替尼短期毒性效应似乎是可以控制,但仍需评估数年长期治疗导致的副作用和可能出现耐药的现象。必须仔细监测出血和心脏毒性的发生,尤其是对老年患者。 6park.com

目前研究把服用法华林而不是其他抗凝剂的患者排除在外。而且会不会随着时间推移出现耐药现象?Bruton’s 酪氨酸激酶突变的 CLL 患者中,出现了依鲁替尼抗药性现象,最近已对此做了描述。在用酪氨酸酶抑制剂治疗的其它血液或非血液肿瘤中,已充分认识到耐药现象的发生情况。在接下来的研究,也需要研究确定接受长期治疗的 CLL 患者中耐药现象的程度。 6park.com

毫无疑问,这些 B 细胞受体拮抗剂正在改变 CLL 的治疗观点。这些新治疗措施的具体应用需要得到更细化规定和优化。在患者的哪些亚群中它们会更有效?是单剂应用还是联合其它治疗更有效?如果需要长期应用,会不会出现副作用?耐药现象会有多普遍?药剂的花费会对其应用的持续性和广泛性产生怎样的影响? 6park.com

因为出现越来越多的新药,所以不仅在 CLL,而且在其它疾病尤其在是肿瘤上,这些治疗的整体持续发展将会是个重要的问题。(最近一篇有关低收入国家的丙型肝炎的治疗情况的社论强调了这个问题。)因为对像依鲁替尼这样的药物的期待性不断增高,所以如何公平地让全世界的患者获得最有效的治疗措施的问题需要得到认真的解决。

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