| 送交者: droobook[★★基因学砖家★★] 于 2018-11-30 10:15 已读 4167 次 8 赞 | droobook的个人频道 |
1. 写作本文目的是，看了太多文章，以科普的名义，“有科没普”或“有普没科”。看了觉得高深，其实不讲人话或散播恐惧。 6park.com2. 基础知识。 6park.com a. 人个体是由细胞组成，大概估计37.2万亿（trillion）个细胞 6park.com b. 每个细胞的DNA，或者基因组，都是一个受精卵复制来的，所以都一样。所以无论是测你的头发，血液，棉棒从嘴里刮下的皮，本质相同。（精子，卵子例外。癌细胞突变很多，也可以说例外。还有其他例外，别杠，否则你就跟我一样成生物狗了。） 6park.com c. DNA的编码只有四个字母AGCT。生命的本质是信息。我不知道需要多少0和1能编码一个操作系统，但我知道大概30亿AGCT（3 billion）编码人。 6park.com d. 人类基因组计划（2002年完成），就是把整个30亿AGCT的顺序测出来。 6park.com e. 现在计算机，一个字节（byte）能存一个字母（A/G/C/G）。所以整个你的编码存计算机上，大概3G。有的电影文件比这大得多。CS的童鞋可能说，这么存，没效率啊！这样想的都是好同学，说的对，请帮生物狗开发出来。 6park.com3. 什么是编辑？ 6park.com a. 在生活中什么是编辑？我把文章写好，发给老板，boss左删右添的过程，就是编辑（editing）。 6park.com b. 所以你有一个原始文件，后来改了几个字符，就是编辑。 6park.com c. 现在说你的基因组（genome），把这个文件打开，或删（deletion），或添（insertion），或涂改（substitution），或打乱顺序（rearrangement）都是基因编辑。 6park.com d. genome editing严格来翻译是基因组编辑。但大多数时候跟基因编辑不做区别。 6park.com e. 明白了吗？任何对原始编码文件的改变，都是编辑！！ 6park.com4. 修改电脑文件很简单，在细胞里修改基因组怎么搞？ 6park.com a. 首先你要知道修改哪里，3G的文件，有的地方改一个字母就能杀人（根本长不成胚胎就流产，或者严重遗传病）。有的地方（可能>95%的地方），你整段整段删，毛事没有。 6park.com b. 3G依然很大，你不可能一个字母一个字母找。所以在电脑上可以用“关键词”搜索，找到地方，再仔细改。 6park.com c. 在细胞里，最流行的方法当然是CRISPR-Cas9，为什么呢？因为CRISPR-Cas9提供关键词搜索功能。你给Cas9加上“关键词”guide RNA，然后放一堆的Cas9到细胞里，她们随机碰撞，找到基因组里看对眼的（match）的“关键词”就切一刀。问题是细胞好好的DNA，被这么切一刀，当然不乐意。然后就会派“有关部门”来修补，不过跟我们熟知的TG有关部门一样，干活邋遢。修补后基本跟原来不一样，所以就“编辑”了。 （关于Cas9简单解释，以后有时间专门详细科普） 6park.com d. 是不是很粗放？听起来很不靠谱？这么想就对了。您别嫌弃，这就是人类生命科学皇冠上的明珠技术。诺奖只是时间问题的CRISPR-Cas9。 6park.com5. 听起来这么不完美的技术，用起来当然要小心谨慎。在实验室搞科研都要多方思量，在人身上更不能冒失了。 6park.com a. 要创造一个基因编辑的哺乳动物，需要从受精卵做起。为什么？答案是反问句：你是改一个文件，然后复制37.2万亿次，还是复制37.2万亿次，再一个个修改？ 6park.com b. 脱靶问题，似是而非的“关键词”。Cas9的一大特性是“promiscuous”，不知道为什么英语生物学家喜欢用这个单词。就是“滥交，淫荡，见汉子就上床的意思”。不过形容Cas9很准确。很多时候，你给Cas9提供关键词，她会用，但见到跟“关键词”相似的，一样用。这个就是所谓的“脱靶”。具体“擦枪走火”到哪，这个查找难度基本等同查找“谁是老王？”。为什么贺建奎干的事技术层面太冒失？记得人基因组多大？3G呢，其中任何一个字母都可能是“隔壁老王”。单个脱靶的几率很小，但乘于30亿，就很大了。 6park.com c. 这么邋遢，怎么保证修改后是你想要的？这个问题在实验室能实现， 把不是想要的细胞全干掉就行了。小鼠也一样，不合适杀掉就是。直到找到合适的。科研嘛，一阵操作猛如虎，最后找到一个就行。 6park.com d. 但。。。对人不能这么干！唉，其实，天地不仁，领袖们也不仁，地球就一大培养皿，人类就这么适应了。不适应你去死啊？！想这个太累，不如努力交配。 6park.com6. 嵌合性（mosaicism）问题。这是一个高级概念，有点点难度。看不懂就跳过。怎么形成的呢？Cas9被注入第一个受精卵，然后受精卵分裂成两个。如果分裂后cas9才编辑，那么很大可能两个细胞最后是不一样的。最后两个不一样的细胞长成一个个体，可能头是一种基因，脚是另一种。如果这种事不是在两个细胞阶段发生，在4细胞，16细胞呢？再考虑脱靶因素，个体就要由各种“花式”基因的不同细胞组成。这就是嵌合性（mosaicism）。结果就特复杂，风险更不可预测。 6park.com7. 最后，人的基因是成对的。基因编辑需要两个都编辑。贺建奎编辑的双胞胎，其中一个婴儿的CCR5基因只编辑了一对中的一个。CCR5基因的功能，一个的作用跟一对不差太多。所以，纯技术上说，他想要的目的也没达成。对一个宣称谨慎的人，挺失败的。评分完成：已经给 droobook 加上 200 银元！
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