54000年到49000年前，现代人类的祖先走出非洲后，和另一种人类——尼安德特人发生了杂交混血。虽然尼安德特人早已灭绝了，但在当今非洲以外人群的基因组中，大概有1.5%到2.1%源自尼安德特人。他们成了活在我们DNA里的“幽灵”。


2014年，我们对罗马尼亚骨头洞穴中发现的骸骨进行了DNA测序，结果发现，这具约4万年前的现代人个体中拥有6%到9%的尼安德特人血统，远高于今天的2%。在这个个体身上，我们发现某些尼安德特人的DNA片段能够占到他的染色体长度的1/3，这说明：追溯他的祖先，那么6代以内必定有一个真正的尼安德特人。那么，尼安德特人的血统传到今天怎么就只剩下了2%？



现代人（左）和尼安德特人（右）头骨对比。图源：Smithsonian Magazine





欧洲早期现代人和尼安德特人面部复原图对比。图源：Wikipedia


混血种的生育能力较低，可能会降低尼安德特人血统在当代人身上所占的比例。这种可能性最早由劳伦特·埃克斯科菲耶（Laurent Excoffier）提出。他从动植物的相关研究中了解到，当一个种群迁移到一个新的区域，它与新区域本地的种群哪怕只发生一点点杂交，也足以在后代中产生一个高的混血比例——这比在当代非洲以外人群身上看到的、仅2% 的尼安德特人血统占比可高多了。埃克斯科菲耶认为，假设某种处于扩张过程的现代人和其他种的现代人也发生了混血，那么这种混血的次数比与和他们居住在一起的尼安德特人发生混血的次数要多至少50倍，才能解释为什么现代人的基因组中残留的尼安德特人血统比例这么低。他认为一种可能性极大的解释是，在生育能力上，尼安德特人和现代人之间的后代要远远落后于现代人之间的后代。


我对这种说法并不是很信服，而是倾向于另一种更简单的解释：由于社会因素，根本就不会发生太多的混血。时至今日，由于文化、宗教或者种姓的障碍，现代人中的很多群体也是相互之间不通婚的。那么，凭什么尼安德特人和现代人之间就会一见钟情、通婚无碍呢？



挖掘并修复古DNA的科学家。图源：Martin Rowson


但埃克斯科菲耶还是切中了要害。我们越是一点一点地将现代人群中遗留下来的尼安德特人DNA 进行分析、在基因组上确定它们的位置，真相就变得越来越清楚。我实验室里的斯里拉姆·山卡拉拉曼（Sriram Sankararaman）专门对满足以下条件的突变进行了搜索：存在于尼安德特人的基因组序列内，但在撒哈拉以南非洲人的基因组序列中极少找得到。结果发现，在每个非洲以外人群身上我们都能找到大量源自尼安德特人的DNA 小片段。通过观察这些小片段在基因组上的位置，我们发现与尼安德特人的混血对当代非洲以外人群的个体所带来的影响千差万别，平均下来的确是大约2% 的占比，但其分布很不均匀。在超过一半的位置上，任何个体内都找不到尼安德特人血统的痕迹，但在某些特定的位置上，又有超过一半的DNA 序列来自尼安德特人。


在非洲以外人群基因组的哪些位置上，尼安德特人的痕迹非常罕见呢？研究这些位置，对于我们找出尼安德特人的DNA 遗传模式至关重要。对于任意一段DNA 来说，找不到尼安德特人的血统并不奇怪，这只是偶然事件作用的结果。我们认为线粒体DNA 就符合这种情况。但是，如果在那些承载着特定生物功能的基因组区域，尼安德特人的血统都被系统性地“抹除”了，那起作用的就只能是自然选择了。


但是，这种系统性的、对尼安德特人血统的抹除恰恰就是我们所发现的现象。而且，非同寻常的是，这种自然选择对尼安德特人血统的系统性抹除，刚好就发生在基因组里两处已知与生育能力息息相关的区域。


第一处就是在两条性染色体之一的X 染色体上。这让我想起了好几年前我和尼克·帕特森共同开展并发表的一项研究，那项研究关注的是人类和黑猩猩的祖先在历史上的分离。对X 染色体来说，雌性携带两个副本、雄性只携带一个副本；而对其余的常染色体来说，不管雌性、雄性，大多数情况下都各携带两个副本。那么，在任何种群中，X 染色体的三条副本就对应着常染色体的四条副本。这意味着，在每一代中，任意两条X 染色体与任意两条常染色体相比，其拥有共同亲本的概率比是4︰3——X 染色体之间拥有共同亲本的概率更大。依此我们可以进一步推断，任意两条X 染色体从共同祖先那里演化出来的平均时间是常染色体的3/4。但是，我们实际观察到的数字只有0.5 甚至更低。


在那项关于人类和黑猩猩的共同祖先种群的研究中，我们一开始假想的多种历史场景都无法解释这种模式，比如雌性在群体内移动的比例较低，或者雌性的后代数量波动比雄性的要大，或者是种群的扩张、收缩等。然而，我们后来还是找到了一种可以用来解释这种模式的场景：一开始，人类的祖先和黑猩猩的祖先是相互分离的，后来，其中一个支系的部分成员通过杂交把血缘带进了另一个支系，从那以后，这两个支系就完全隔离了。
 



20世纪70年代，有人声称图中的动物Oliver是人和黑猩猩的杂交后代，但事后证明，虽然它长得有点像，直立行走能力也不错，但它有48条染色体，是一只如假包换的黑猩猩。图源：news.com.au


那么，杂交混血是如何导致X 染色体上的遗传变异远远少于基因组的其他部分呢？从对各种动物的研究中可以得知，只要两个动物种群的差异足够大，它们杂交的后代就会出现生育能力下降的情况。就拿和人类类似的哺乳动物来说，这种现象在雄性身上更为明显，而且与生育能力下降相关的遗传因素都集中在X 染色体上。所以，当两个比较疏远的种群已经出现了杂交后代的生育能力下降的现象，但还是发生了杂交的话，就会出现强烈的自然选择，把那些导致生育能力下降的遗传因素清除掉。


由于在X 染色体上集中了导致不育的基因，这个自然选择的过程在X 染色体上表现得特别显著。结果就是，针对X 染色体的自然选择青睐那个能增加后代生育能力的种群，把来自这个种群的DNA片段保留在了杂交后代中。这就使得杂交种群所携带的X 染色体几乎完全来自一个祖先种群。于是，杂交后的种群和其中一个祖先种群之间在X 染色体上的遗传差异也被降低到了一个反常的水平。这正与我们在人类和黑猩猩身上看到的模式是一致的。


这种理论上的预测似乎有些不可思议，但的确，在西欧家鼠和东欧家鼠的杂交品种身上，我们就能看到这种现象。这种杂交鼠生活的地带，大致沿着当年冷战时期的两方阵营分界线从南到北地穿过中欧。由于西欧鼠和东欧鼠的差异非常大，而杂交鼠身上又携带着来自两者的DNA，所以在大多数杂交鼠的基因组里，能够将杂交鼠和西欧鼠区分开来的突变密度都很高。但是如果只看X 染色体，突变密度就小很多了，原因就是如果X 染色体来自东欧种群，雄性杂交鼠就会丧失生育能力，最终造成杂交鼠从东欧种群X 染色体中获取的DNA 数量很少。



黑猩猩（左）和倭黑猩猩（右）。倭黑猩猩体型只有黑猩猩的一半，Peace and Love是它们的猿生信条，它们很频繁地用随随便便的性生活和双性性交来处理冲突和解决社会问题。


2006 年我们发表了这篇论文，主张人类或者黑猩猩可能起源自古代的一次重大杂交事件，而在那之后，相关的证据也越来越强烈地支持我们的主张。2012 年，米克尔·舒尔普（Mikkel Schierup）和托马斯·梅伦德（Thomas Mailund）及其同事们开发了一种新方法，利用遗传学数据来估算两个当代物种的祖先在发生物种隔离时的突然程度。当他们研究黑猩猩和倭黑猩猩的隔离时间时，发现这次隔离是突然降临的，而这恰好与一种假说相吻合：这两个物种是被一条一两百万年前骤然出现的大河——刚果河分开的。相反，当他们如法炮制，去研究人类和黑猩猩时，他们却发现这两个种群在分化开始以后，仍延续了一段时间的基因交流，这恰好就是两者发生杂交的证据之一。


在舒尔普和梅伦德于2015 年发表的一篇论文中，还有另外一个更为重要的发现。他们与其他同事们一起证明了，在非洲以外的人群中，X 染色体上那些没有尼安德特人基因渗入的区域，在很大程度上也正是在人类和黑猩猩之间存在较小遗传差异的区域。这种现象与下述假设非常吻合：在混血种身上发生的、会降低生育能力的遗传突变不仅集中在X 染色体上，而且还集中于X 染色体的某些特定区域内，在这些特定的区域里，自然选择最终抛弃了那些携带着劣势血统的雄性。既然存在着把尼安德特人DNA 从X 染色体上清除的自然选择，也正说明了尼安德特人和现代人的男性混血后代的生育能力下降了。


我们还发现了别的证据可以证明尼安德特人和现代人的混血后代不育的现象，而且这条证据与X 染色体无关。当我们在雄性混血个体身上发现生育能力下降的迹象时，相应的致病基因一般在雄性生殖组织中会特别活跃，从而导致了精子功能障碍。当我把X 染色体的证据给演化生物学家达文·普莱斯格瑞弗斯（Daven Presgraves）展示以后，他向我建议，如果这是真的，那么拿男性睾丸内的精子细胞和人体其他组织的细胞相比，在精子细胞内异常活跃的基因中，尼安德特人的血统占比应该相对较低。我们把实际的数据拿过来一看，果真如此！普莱斯格瑞弗斯的预言被证实了！


携带尼安德特人血统的现代人所面临的问题不只是生育力的下降。事实是，不仅仅在X 染色体上那些对男性生育能力至关重要的基因周围，而且在绝大多数基因上，都出现了尼安德特人的血统被系统性清除的现象。相比之下，在那些几乎没有什么生物功能的“垃圾”基因组部分，尼安德特人的痕迹明显更重。与此相关的最清晰的证据，来自2016 年的一项研究。在这项研究中，我们公布了过去45 000 年里的超过50 个欧亚人的古DNA 全基因组数据集。从中可看出，在我们分析的大多数早期样本中，尼安德特人血统所占比例为3% ～ 6%，而随着时间的流逝，广泛存在的自然选择对尼安德特人的DNA 产生了清除作用，时至今日，它们的比例已经降到了约2%。







在尼安德特人的大部分活动范围内，由于受冰河时期影响，他们所赖以生存的动植物群体经常会遭遇周期性的巨大打击，而居住在热带非洲的现代人祖先们则不大会受此折磨。遗传学上的证据也确认，尼安德特人的群体规模比现代人祖先的要小，因为他们基因组的遗传多态性大概是现代人祖先的1/4。一个种群如果在历史上存在过种群规模偏小的情况，对这个种群的遗传健康不是件好事。在这种情况下，每一代的遗传突变频率都会发生大幅度的波动，对某些突变而言，即便自然选择倾向于降低其频率，但是由于群体规模偏小引发的频率大幅度波动还是有可能把这些突变在整个种群内传播开来。所以，在尼安德特人和现代人分离之后的50 万年时间内，尼安德特人积累了大量的遗传突变，这些遗传突变在尼安德特人和现代人发生混血后，对他们的后代产生了有害的影响。


尼安德特人基因组中产生的这些有害突变，与后来各种现代人群之间的混血行为产生了鲜明对比，后者并没有出现受困于此的迹象。例如，在非裔美国人中，通过对大约3 万人的研究，我们并没有发现任何针对非洲或欧洲血统的自然选择现象。对这件事的第一种解释是，当尼安德特人和现代人混血的时候，两者分道扬镳的时间太久了，比起西非人和欧洲人的分离时间来说长了10倍多，在生物不兼容的道路上，他们已经走了太远。


第二种解释是这样的，根据对很多物种的研究成果，不育现象往往需要基因组上不同位置的两个基因相互作用才能形成。因为产生一个生物不兼容性现象需要两个基因上的改变，所以不育现象发生的速率是随着种群分离时间的平方而增长的，增加10 倍的种群分离时间就相当于增加100 倍的发生遗传不兼容的可能性。这么来看的话，我们没听说过当代人类的“混血儿”缺乏生育能力的事情，也在情理之中吧。
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