征服病毒的圣杯（十三） 6park.com
BY 陈墨 6park.com
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我和提娜来到实验室的时候，又已经是下午了。 6park.com
盖瑞，我，安德鲁，和提娜四个人在盖瑞的办公室里开了个小会。 6park.com
我打开投影仪，先把王田的HAV-L的制备过程和它怎么“吃掉”新冠病毒的原理简要介绍了一下，接着把王田打算用HAF-L消灭所有病毒，特别的，艾滋病毒的想法抛给了与会的四人。 6park.com
办公室里一片寂静， 过了一会儿，大家都看向了安德鲁。 盖瑞问： 安德鲁，你觉得这办法怎么样？ 6park.com
安德鲁先环视了一下大家，又看向了投影仪上HAF-L的卡通示意图， 然后说到：我只能说，这个办法以前从没人想到过。王田是谁？ 用活病毒来消灭病毒，这主意他怎么想出来的，NND，他要么是天才，要么是疯子，或者其实两者都是。“ 6park.com
盖瑞在一旁打断了安德鲁的评论：“ 安德鲁，你先给大家简要回顾和介绍一下目前治疗艾滋病的最新研究进展。看看和王田的这个想法有什么类似或是可以互相借鉴的地方。” 6park.com
“好的”， 安德鲁说。 6park.com
“最近的关于治疗艾滋病的新进展，其实也跟CRISPR/Cas9 基因剪刀相关。 6park.com
先简要回顾一下为什么艾滋病病毒难于消灭：因为它感染的对象就是旨在摧毁它的细胞，一种称为CD4淋巴细胞的白细胞。CD4淋巴细胞在人体被病原体侵入后，可以被激活以对抗病原体；但是也可以处于休眠状态。当休眠的CD4细胞被HIV感染后，它们就变成了休眠的HIV储存库。条件合适的时候，这些休眠的HIV病毒便会卷土重来。这也就是咱们老板盖瑞说的，“野火烧不尽，春风吹又生”。 6park.com
另外因为HIV病毒是所谓逆转录病毒，所以HIV病毒变异的速度非常快。这是艾滋病毒特别擅长躲避治疗的另一个原因。它变异的是如此之快，就像泥鳅一样滑不溜手，很多药物或是疫苗都无法抓住它，或者就算能抓住它也抓不紧。对此提娜有过一个比喻：一般的药物治疗艾滋病毒，就像用一个四边形的扳手去拧紧一个六边形的螺丝，很容易“脱扣”，从而导致治疗失效。 6park.com
说到“脱扣”，我简要介绍一下结构生物学上的一些进展。2019年来自密歇根大学的Meagher和她的同事研究了抗病毒的ZAP蛋白（即锌指抗病毒蛋白）是如何识别病毒基因组的。通常只有当细胞检测到病毒时，ZAP基因才会被激活并产生大量ZAP蛋白。这些ZAP蛋白从细胞中识别出入侵病毒的遗传物质RNA，将其锁定并破坏细胞内拥有这种RNA的一切物质。在识别的时候，ZAP关注的对象是CG二核苷酸：一个胞嘧啶，然后跟着一个鸟嘌呤。这是因为人类自己的遗传物质很少有CG二核苷酸， 但很多病毒都有。当然HIV病毒非常狡猾，它进化到跟人类很相似。在它的RNA中也很少有CG二核苷酸片段，所以在ZAP的扫描下，HIV病毒很容易成为漏网之鱼。Meagher他们做的一个有意思的事情是把艾滋病毒基因改造，给它加上额外的CG序列。 对改造后的艾滋病毒，锌指蛋白忠于职守，按研究人员设想的程式与艾滋病毒的RNA产生了结合。不过让人吃惊的是这个结合只发生在ZAP蛋白质上四个“锌指”上的一个手指。当对这个手指哪怕只进行最微小的改变（仅改变一个原子），也会损害ZAP对艾滋病毒的键合能力。2019年之后，Meagher和她的同事又研究了其他抗病毒蛋白和病毒结合的机制，结论和他们2019年的结论基本一样。 6park.com
这就是为什么找到对付艾滋病毒的灵丹妙药会这么难 -- 这真的就是柴火垛里找缝衣针啊！ 6park.com
除了药物治疗，目前一个比较有希望，而且和王田建议的用病毒吃病毒的办法略有相近的一个尝试是基于基因剪刀的治疗方案。这是天普大学（TEMPLE UNIVERSITY) Kamel Khalili 教授研究小组发展的一个工作。这个工作从2016年开始，到现在已经在八种动物模型上取得了明显的效果。当然，在动物模型身上起效果到在人身上起效果，中间还有十万八千里。 6park.com
这个方法可以简单做个比喻： 基因剪刀在这个方法里就像是一群巡捕。巡捕们随身带着“犯人（艾滋病毒）”的画像。当巡捕进入细胞后，碰到画像中的犯人就开始绑人。这些巡捕进入细胞的办法是通过重组腺相关病毒载体。这当然是很成熟的办法：从某种角度说，这些腺相关病毒和王田想法里的MAMA病毒类似。当然这些腺相关病毒和HAF-L病毒比起来只能算是小不点，所以它们的作用也只是提供基因剪刀一把进入细胞的钥匙。 6park.com
王田的想法和这个“传统”办法比起来有什么不同呢？ 6park.com
最关键的一点就是如何消灭病毒的那一步！ 6park.com
利用重组腺相关病毒载体的办法时，最后消灭HIV病毒需要巡捕亲自动手，所以巡捕必须技艺高超，不仅在动物模型中要能完成任务，到人体中更是要能完成任务。而这是最难的一步！ 以往的经验告诉我们在从动物模型过渡到人体中时，很多巡捕会泯然路人。这也是为什么很多基因治疗手段以及药物在小鼠和猴子身上都能有效，可到了人身上却没有用的原因。 6park.com
王田的办法克服了这个最难的一步。既然巡捕对环境变化非常敏感，那就利用MAMA病毒屏蔽掉对环境的依赖。在王田的这个办法里，与其靠人类自己制造巡捕，他直接征用了MAMA病毒的巡捕！ 毕竟，不管是艾滋病毒还是MAMA病毒，对它们来讲，小鼠，猴子，抑或是人都没有分别。王田把制造巡捕的过程完全跳过，使得杀死艾滋病毒的任务简化成"训练"HAF-L来准确高效地识别艾滋病毒，而准确高效地识别艾滋病毒，最近两年里我们实验室是做得最好的呀！ 6park.com
所以明矾，只要你能把HAF-L制作出来，我就能把艾滋病毒碾成齑粉！ 说这句话的时候，安德鲁瞪着他两只不大的眼睛，兴奋的盯着我！ 6park.com
讲完了，现在我要喝一大杯咖啡！"   讲到这里，安德鲁停了下来。同时还意犹未尽地挥了下拳头。 6park.com
我低头一看，安德鲁一口气讲了30分钟。我不得不佩服安德鲁思路清晰敏捷。安德鲁所讲的正是王田这个办法的精髓。难得的是安德鲁才听完我的介绍就立刻领略到了这个方法的关键所在。当然，如王田笔记中记载的一样，训练HAF-L病毒识别各种病毒，也就是给HAF-L装上火眼金睛也不是一个简单的问题。但是安德鲁之前的工作相当于已经找到了一系列识别艾滋病毒的眼睛，所以一个装上不行可以再换一个。这么看来安德鲁的信心倒真不是空穴来风。 6park.com
盖瑞这时候开口了： “ 和现在的治疗办法比起来，王田的想法简单的多。而简单就是美，美就是真理！ 看起来我们真的是找到了征服病毒的圣杯； 不，是王田找到了征服病毒的圣杯！这个神秘的王田是谁呢？ 真的让人很想见他一面。“ 6park.com
盖瑞说完之后，我们四人又讨论了一些细节问题。讨论结束的时候，盖瑞环视了一下我们三个人，顿了顿说： “下面一个阶段的工作安排，我希望提娜可以协助明矾，把重心放到HAF-L的制备和研究上。特别的是怎么给HAF-L 配钥匙和加眼睛的过程。另外，除了对付新冠病毒，你们三个人也要一起考虑一下HAF-L治疗艾滋病毒的流程。安德鲁你要再好好找一找艾滋病毒的特征把手，记住对艾滋病毒的识别我们要全波段搜查。从今天开始，实验室的工作重点放到对HAF-L病毒的研究上，明矾你要作为这个项目的领头羊。” 说到这里，盖瑞看着我。  6park.com
停了两三秒，盖瑞再问： “大家明白了吗，还有什么问题？“ 6park.com
”ROGER， SIR。 NO PROBLEM， SIR。“ 安德鲁先说了话。 6park.com
”You sound like a captain, Andrew. “  提娜说道。 6park.com
“That is very true, maybe we should call Mingfan URSA Major, instead of group leader. “ 盖瑞知道王田把HAF-L MAMA病毒称作URSA-MAJOR的插曲，于是接着提娜的话开起了玩笑。 6park.com
“Thank you, General. I am glad to be a bear than goat!” 我接到。 6park.com
“Not so fast, I am only a Colonel.” 盖瑞笑着把玩笑开到底。 6park.com
会议开完后，盖瑞把我又单独留在了办公室讨论了一会儿。当知道王田宝藏图的下一站是瑞士的时候，盖瑞不禁夸起王田的好眼光来。我告诉盖瑞我打算和提娜一起在下个月初去瑞士。盖瑞听了后特地嘱咐我说你们一定要在因特拉肯多住几天。 6park.com
“ 明矾，你知道德语里因特拉肯（interlaken）是什么意思吗？ 就是两湖之间的意思。这两个湖是图恩湖（Lake Thun）和 布里恩茨湖（Lake Brienz）。这两潭湖水清澈碧绿，从远处的山坡上望过去，就像是美人的眸子。等走近到到湖边时，少女峰上的皑皑白雪清清楚楚地倒映在粼粼波光中，好似一镜分两峰，似梦似真。凭湖远眺，让人浑然忘忧。正所谓：“天下三分湖光色，两分锁在湖间镇。” 6park.com
对了，这最后两句是艾米说的。所以我必须双手赞成。我猜提娜也会赞成的，所以你肯定也会赞成的吧， MAJOR？“  盖瑞一边说着，一边给我竖起一个大拇指。  6park.com
“YES, SIR”。我拿来主义了安德鲁的回答。 6park.com
“多么让人愉快的一天！”  回公寓的路上，我一边开车，一边对提娜说。 6park.com
“嗯，就像王田说的，日日是好日！” 提娜在副驾驶座上轻轻地答到。 6park.com
眼睛里的余光里，提娜一脸笑意的看着我。 6park.com
晚上就寝前，我和四叶通过微信视频简短地讨论了一下四叶和我的工作。我把王田的想法，从利用MAMA病毒治疗新冠病毒，到延伸到艾滋病毒和其他病毒，一一讲给了四叶。和安德鲁一样，四叶也立刻就意识到了这个方法的精妙之处。 6park.com
“明矾， 祝贺你！ 这是改变人类历史进程的壮举啊，你和HAF-L将会不日成名天下知了！“  6park.com
”这不是我的工作，是一个叫王田的前辈留给我的笔记里记载的。“ 我不敢居功。 6park.com
”王田？”， 四叶的口气有一丝惊诧。顿了一下之后，四叶接着问： 那这个前辈是中国人啊？“ 6park.com
”没错。中国人，武侠小说迷，古诗爱好者。 你等一下，提娜正在看他的笔记，我拿来你看一下。“  6park.com
我进到卧室，提娜这时正在看王田的实验笔记。我吻了提娜一下，讨了第一本笔记出来。 6park.com
”这就是王田的笔记，王田一共尝试了50种办法，才找出，更确切的说，制备出，HAF-L MAMA病毒！” 我把王田的笔记对着摄像头，对四叶说到。 6park.com
“好激动人心”！四叶在屏幕的另一端感叹着。 6park.com
“不过，明矾兄，这个提娜是谁呀，没记错的话，是你们实验室的美女同事吧，可我不记得你是属兔子的喔？” 四叶进入调皮模式。 6park.com
“呵呵呵，作为社交圈很小的生物男，没办法啊。” 我这个算是得了便宜还卖乖。 6park.com
“介绍一下同行吧。” 四叶接着说。 6park.com
“好啊。” 6park.com
我于是把提娜从卧室拉出来介绍给了四叶。两分钟后，提娜和四叶就一致同意我是目前情况下的第三者 -- 我被赶出了客厅。 6park.com
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贴主:陈墨于2020_09_12 10:12:32编辑
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