当时蒋中正首要目标是桂系，对于西南军阀还是以拉拢为主，为争取周西成，他委任其为第九路军总指挥，但周西成不买账。后又派人游说，周西成仍是油盐不进，蒋只得扶持袁祖铭旧部，时任国民革命军第43军军长的李燊，令其反攻贵州。结果李部刚出师就被周西成打得大败，只好转投龙云。
3月22日，蒋中正已做好讨伐桂系准备，并扣押到南京开会的李济深，给各地军阀一个下马威。此事一出，冯玉祥、阎锡山这些大军阀没有动作，反倒是周西成率先发电质问：“李任公追随钧座，历有年所，不无微劳。今因到京开会，即被拘留，纵使钧天沉醉，冤雪纷飞；而公道在人，防川匪易，将何以杜天下攸攸之口。”在发电前，左右曾劝阻周西成，说其电文言辞过于激烈，应先观察一下局势再发不迟，周西成不听，反倒有破釜沉舟之气概：“成则为王，败则为寇，大丈夫做事，光明磊落，何能首鼠两端？何况李任公遇祸，举国同情，我辈若不仗义执言，则意气何在哉？”
几天后蒋桂战争打响，龙云在权衡利弊后决定拥蒋，并联合李燊部陈兵滇黔边境，以示威慑。为了师出有名，龙云与李燊联名打电报给蒋介石，历数周西成之“罪名”：如派遣毛光翔到广西与桂系勾结对抗中央，杀害国民党中央派来的要员、大种鸦片、控制青年等等，请求准予讨伐。此时蒋介石也想恩威并施，最后再争取周西成，致电曰：“十万火急。现中央决心讨桂，势在必行。望继斌（周西成字）兄当机立断，通电表示赞助中央，勿稍犹豫，立盼电复。”看到这封带着最后通牒意味的电报，周西成一笑置之：“此持刀威吓耳，吾偏不惧。况滇军两师无多，吾意与胡、张并力，同他一战，斩此孽龙。然后联合粤、桂、滇、黔，组织联军，东下讨贼，以纾国难。”
事已至此，蒋中正只能改抚为剿，任命龙云为第十路军总指挥，李燊为前敌总指挥，委派滇军将领朱晓东、张凤春、孟昆三个旅（后改为师）归李燊指挥。李军到滇部队编为警卫、教导两营，随军部行动。其余两路配合滇军在侧翼行动。李、龙联军攻入贵州后，取道两路，连克盘县、普安、晴隆，取道关索岭。周西成派部将黄道彬率第25军主力迎战，结果节节败退，李军不费吹灰之力便攻取关索岭。为稳定战局，周西成命令黄道彬退守大坡顶布置防御阵地，自己亲自率领老2营和贵阳可使用的部队开赴镇宁前线，到黄果树一带与李军形成对峙。

20 世纪30 年代初，蒋中正与“云南王”龙云合影
周西成原本打算凭着险峻山势与李燊打消耗战，逐渐消磨其有生力量。但李燊此前与周西成作战时吃过大亏，这次吸取教训，在攻取关索岭后，集中优势兵力，不惜牺牲也要向周军大举进攻。战斗打得十分惨烈，周西成的参谋长刘民杰亲自到前线指挥作战，被炮火打伤，军队有崩败之象。周西成见势不妙，亲自上鸡公山督战，结果竟被流弹击中，一代枭雄殒命沙场。周军见主帅阵亡，阵线动摇，加之李军攻势猛烈，很快便被击溃。失去主帅的第25军余部大部分退往遵义。5月28日，李燊率领部队，以胜利者的姿态进入贵阳，组成贵州省临时政务委员会。
李燊进入贵阳时并不知周西成已战死，只给南京发电报捷。此时蒋桂战争也已接近尾声，桂系败局已定，而作为蒋桂战争另一个战场的西南传来捷报，蒋中正自然大喜过望，马上任命李燊为贵州省主席，并追令通缉周西成。只可惜李燊这个省长只当了18天，周西成的旧部毛光翔、犹国才、王家烈等将领迅速将25军重新组织起来，发动反攻，将李燊赶出贵阳，退往云南。一首讥讽李燊的民谣在贵阳开始流传：“民国十八年，汉板十八圈。来了十八子，坐了十八天。”
李燊被驱逐后，贵州军政大权又回到桐梓系军阀手中，接替周西成掌权的是毛光翔。此时蒋桂战争已分胜负，毛光翔也一改周西成时期政治上联桂反蒋、“关门称霸”的政策，通电拥护蒋中正及南京政府。很快，他也收到了蒋中正的回馈——10月2日，国民政府正式任命毛光翔为第25军军长兼贵州省政府主席。