| 送交者: 北冥巨鲲[★★★士大夫你快滚★★★] 于 2019-10-07 8:26 已读 4602 次 11 赞 | 北冥巨鲲的个人频道 |
今年诺贝尔生理医学奖三大得主：William Kaelin Jr.（哈佛医学院），Peter Ratcliffe（英国FRS），以及Gregg Semenza（Johns Hopkins医学院）。 6park.com得奖的原因是“找到了新的对抗贫血、癌症等多种疾病的策略”promising new strategies to fight anaemia, cancer and many other diseases。 6park.com对比2018年的癌症抗体免疫疗法，2019年的生理学医学奖回归了基础科研——鉴定基因在分子层面如何对不同程度的氧元素的反应。 6park.com氧元素的重要性对人体不言而喻，这在小学五六年级的生物课上就会学到，但是细胞对不同程度的氧元素如何反应，这套机制却一直是未知的。 6park.com今年美国得奖的两位都是纽约客，分别于2002年和1999年称为哈佛医学院和Johns Hopkins医学院的全职教授。 6park.com氧元素和它形成的氧气，占据地球大气的1/5，线粒体利用氧气将食物转化为能量，1931年德国物理学家、医生Otto Heinrich Warburg发现这个过程是一个酶促过程enzymatic process，并因此获得了诺贝尔生理和医学奖。生物在演化过程中，也演化出对应的机制来检测是否有充足的氧气的补给，比如颈动脉中就有特殊的细胞来感知血氧的浓度（比利时生理学家Corneille Heymans因为发现了颈动脉和脑的感应机制获得了1938年诺贝尔生理和医学奖）。 6park.com对于缺氧，另一套重要的极致就是荷尔蒙紅血球生成素erythropoietin (EPO)的的升高，进而产生更多的红细胞，关于荷尔蒙可以控制增加红细胞生成erythropoiesis在一百年前就已经确定，但是具体如何控制却无法知晓。 6park.comGregg Semenza通过研究基因改造过的小鼠，发现EPO周围的DNA片段对缺氧会有非常迅速的反应，同时Peter Ratcliffe也进行了类似的研究，两者的结论是一致的——这种对缺氧的控制反馈机制，并不仅仅存在于EPO产生的肾脏中，而是在人体所有组织中都存在。 6park.comGregg Semenza在干细胞的组织液中发现一种特殊蛋白会和EPO周围的DNA片段结合，他将它命名为hypoxia-inducible factor (HIF)，HIF拥有两个和DNA的结合点，被明明为HIF-1α和ARNT。 6park.com在富氧的时候，细胞中的HIF-1α含量就会变得很低而且降解迅速，但是在缺氧的时候，含量就会急速上升，并且停止降解。在氧气正常的时候，HIF-1α会与一种多肽ubiquitin结合，形成降解（这一发现获得了2004年诺贝尔化学奖），但是这又引出了新的问题——HIF-1α与多肽ubiquitin在什么情况下会结合，是否受细胞含氧量的影响？ 6park.com作为肿瘤医生和癌症研究人员的William Kaelin无意间发现了问题的答案，他在研究遗传病 von Hippel-Lindau's disease (VHL disease，VHL基因突变导致的恶性良性肿瘤的不正常增长)的时候，发现VHL基因可以翻译成一种蛋白预防抑制癌细胞的生长，而且在VHL突变的癌细胞中，对应缺氧的基因表达水平出奇的高，但是一旦正常VHL基因出现，这些基因的表达水平又会回归正常。之后的研究中又发现VHL会标记蛋白质，然后让他们和多肽ubiquitin结合然后降解，之后Peter Ratcliffe做出了里程碑的发现，他发现VHL标记HIF-1α，让它在正常含氧量下降解。 6park.com那到底氧气或者氧元素是如何控制VHL标记HIF-1α的呢？2001年，William Kaelin和Peter Ratcliffe几乎同时发表了他们的发现——在征程含氧量的情况下，羟基hydroxyl groups会连接到HIF-1α的两个位置上，让VHL可以标记HIF-1α，这也就解释了外部氧气如何快速的控制HIF-1α降解状况，进而调节细胞内部的含氧量。 6park.com至此，血与氧在分子层面的核心机制已经全部解开。 6park.com氧元素感应对人类身体健康至关重要，比如在慢性肾衰竭中，因为EPO的减少，病人会出现严重的贫血；在肿瘤形成中，含氧量也决定了血管的形成和肿瘤细胞的分化。 6park.com三位关于血氧的核心文章： 6park.comSemenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. & Antonarakis, S.E. (1991). Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 5680-5684 6park.comWang, G.L., Jiang, B.-H., Rue, E.A. & Semenza, G.L. (1995). Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514 6park.comMaxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.-W., Clifford, S.C., Vaux, E.C., Cockman, M.E., Wykoff, C.C., Pugh, C.W., Maher, E.R. & Ratcliffe, P.J. (1999). The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature, 399, 271-275 6park.comMircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. & Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468 6park.comJakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. & Ratcliffe, P.J. (2001). Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292, 468-472
贴主:北冥巨鲲于2019_10_07 8:27:06编辑评分完成：已经给 北冥巨鲲 加上 200 银元！
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